Курсова робота: Удосконалення ліків та нові фармацевтичні технології. Проблеми та шляхи вдосконалення фармацевтичної технології

Нові реферати:

ВСТУП

Перспективи розвитку фармацевтичної технології тісно пов'язані з впливом науково-технічного прогресу. На основі нових наукових відкриттів створюються принципово нові, найбільш досконалі і продуктивні технологічні процеси, різко збільшують продуктивність праці і підвищують якість готової продукції.

Технологія надає значний вплив на майбутні економічні показники виробництва, вимагає розробки малоопераційних, ресурсозберігаючих і безвідходних процесів, їх максимальної механізації, автоматизації та комп'ютеризації.

Для прогнозування та оптимізації технологічних процесів успішно застосовується математичне планування експерименту, що міцно увійшло до технологічної науки і практики. Цей метод дозволяє отримувати математичні моделі, що пов'язують параметр оптимізації з факторами, що впливають на нього, і дає можливість без тривалого процесу виявляти їх оптимальні технологічні режими.

Таким чином, технології отримали нові сучасні методи визначення оптимальних кінцевих результатів з найменшими витратами, що є наочним прикладом того, як наука перетворюється на безпосередню продуктивну силу.

У результаті зростання ролі і можливостей технології незвично скорочуються терміни від виникнення ідеї, перших результатів наукових досліджень до їх реалізації в промисловому виробництві.

Перспективи розвитку фармацевтичної технології визначаються вимогами сучасної фармакотерапії, які передбачають створення максимально ефективних з лікувальної точки зору лікарських препаратів при вмісті в них мінімуму лікарських субстанцій, що не володіють побічними діями. В основі вирішення цього завдання лежать положення і принципи біофармації, що базуються на оптимальному підборі складу і виду лікарської форми і використанні оптимальних технологічних процесів. Цим пояснюється широке поширення та поглиблення біофармацевтичних досліджень у багатьох країнах.

При цьому вивчення біофармацевтичних аспектів отримання та призначення лікарських препаратів, вивчення "долі" лікарських засобів в організмі - це лише перший етап вирішення сформульованої вище завдання. Подальші зусилля мають бути спрямовані на реалізацію отриманих відомостей у процесі виробництва та застосування лікарських препаратів з метою ліквідації таких їх недоліків, як короткий термін дії; нерівномірне надходження лікарських речовин у патологічне вогнище; відсутність виборчої дії; недостатня стабільність та ін.

Лише ті ліки можуть вважатися раціональними, які забезпечують оптимальну біологічну доступність діючих речовин. Отже, до сучасних ліків можуть відноситися і традиційні, наприклад, таблетки, мазі, супозиторії та ін, якщо вони забезпечують раціональну фармакотерапію.

До першочергових завдань фармацевтичної технології слід віднести підвищення розчинності важкорозчинних лікарських речовин у воді і ліпідах; збільшення стабільності гомо-генних та гетерогенних лікарських систем; продовження часу дії лікарських засобів; створення ліків спрямованої дії із заданими фармакологічними властивостями.

Удосконалення регульованості та спрямованості дії біологічно активних речовин є основним напрямком у розвитку фармацевтичної технології. Розроблені лікарські системи з регульованим вивільненням діючих речовин дозволяють швидко досягти лікувального ефекту, тривало утримувати постійний рівень їхньої терапевтичної концентрації в плазмі крові. Як показала практика, використання таких лікарських систем дає можливість зменшити курсову дозу, усунути подразнюючу дію і передозування лікарських речовин, зменшити частоту проявів побічних ефектів.

На особливу увагу заслуговують так звані терапевтичні системи для перорального та трансдермального застосування (див. гл. 9), номенклатура яких у багатьох країнах з кожним роком розширюється.

Найбільш перспективні в галузі сучасної фармакотерапії терапевтичні системи із спрямованою доставкою лікарських речовин до органів, тканин чи клітин. Спрямована доставка дозволяє значно знизити токсичність лікарських речовин та економно їх витрачати. Близько 90% лікарських речовин, що застосовуються сьогодні, не досягає мети, що свідчить про актуальність цього напряму у фармацевтичній технології.

Терапевтичні системи з спрямованою доставкою лікарських речовин прийнято поділяти на три групи:

· носії лікарських речовин першого покоління (мікрокап-сули, мікросфери) призначені для внутрішньосудинного введення поблизу певного органу або тканини;

· носії лікарських речовин другого покоління (нанокап-сули, ліпосоми) розміром менше 1 мкм поєднуються в одну групу під назвою колоїдних носіїв. Вони розподіляються переважно в селезінці та печінці - тканинах, багатих на клітини.

· комі ретикуло-ендотеліальної системи Розроблено методи одержання нанокапсул з фенобарбіталом, діазепамом, преднізолоном, інсуліном, простагландинами; наносфери з цитостатиками, кортикостероїдами; вивчаються ліпосоми для доставки фер-ментів, хелатирующих і хіміотерапевтичних, протизапальних, противірусних і білкової природи (інсуліну) речовин;

· носії лікарських речовин третього покоління (антитіла, глікопротеїди) відкривають нові можливості забезпечення високого рівня виборчої дії та спрямованої їх доставки.

Для транспорту та локальної доставки лікарських речовин до органу-мішені можуть бути використані магнітокеровані системи. Створюючи в органі депо лікарської речовини вони можуть пролонгувати його дію.

1.Створення, доклінічне вивчення та доклінічні випробування ліків.

Основне джерело отримання ліків з рослинної, тваринної та мінеральної сировини, що існувало з давніх часів, у середині XIX століття витісняється лікарськими субстанціями, отриманими за допомогою хімічного синтезу, що існує до сьогодні. На початку XX століття набув поширення спосіб отримання субстанцій у вигляді антитоксичних, антимікробних сироваток і профілактичних вакцин. У 40-х роках було розроблено технологію антибіотиків та сульфаніламідів. 70-ті роки ознаменувалися розвитком біотехнології, яка, стрімко розвиваючись, сьогодні висунулася на передній край науково-технічного прогресу.

За останні 20 років значно розширилися можливості та ефективність лікарської терапії, що обумовлено створенням та впровадженням у медичну практику великої кількості нових лікарських засобів і, в першу чергу таких високоефективних, як антибіотики та сульфаніламіди нового покоління, а також психотропні, гіпотензивні, протидіабетичні та ін. Номенклатура ліків, що застосовуються в медичній практиці, оновилася на 60-80% і налічує понад 40 тис. найменувань індивідуальних та комбінованих складів. Цьому сприяли насамперед фундаментальні успіхи хімічних, фармацевтичних, медико-біологічних та інших суміжних наук, які забезпечили подальший розвиток фармацевтичної галузі.

1 .1. Шляхи пошуку та розробки нових лікарських засобів (препаратів)

Створення нових лікарських субстанцій і препаратів - процес дуже трудомісткий і дорогий, в якому беруть участь представники багатьох професій: хіміки, фармацевти, фармако-логи, токсикологи, лікарі-клініцисти, біологи та ін. Ці спільні зусилля фахівців не завжди завершуються успішно. Так, з 7 тисяч синтезованих сполук тільки одна стає лікарським засобом.

Для пошуку нових синтетичних лікарських субстанцій або субстанцій з лікарської рослинної сировини ще не розроблені стійкі теорії.

Загальноприйнятим каноном цілеспрямованого пошуку синтезованих лікарських засобів є встановлення зв'язків між фармакологічною дією і структурою з урахуванням їх фізико-хімічних властивостей. Нині пошук нових лікарських засобів (по А.Н.Кудрину) ведеться за такими напрямами.

Емпіричне вивчення БАВ засноване на уявленні, що багато речовин мають певну фармакологічну активність. В основі цього вивчення лежить метод "проб і помилок", за допомогою якого фармаколог визначає належність отриманих речовин до тієї чи іншої фармакотерапевтичної групи. Потім серед них відбираються найбільш активні речовини і встановлюється ступінь їх специфічної активності та токсичності в порівнянні з існуючими лікарськими засобами - аналогами по дії. Такий шлях відбору фармакологічно активних речовин отримав назву скринінгу. Це дуже дорогий і трудомісткий метод, тому що доводиться мати справу з великою кількістю біологічно активних речовин.

Обсяг первинних досліджень речовини, що вивчається, залежить від його природи. Якщо воно є похідним відомого ряду сполук, то, як правило, обмежуються лише порівняльним вивченням його специфічної дії. Якщо речовина оригінальна, то планується цілеспрямоване всебічне його вивчення. Розглядається така сполука як потенційна лікарська речовина. Вже на початковій стадії планування дослідження включають вивчення хімічних і фізичних властивостей, розробку методів стандартизації та контролю за його якістю. Наступні експериментальні дослідження повинні проводитися тільки з серіями речовини, отриманого за технологією, що забезпечує його стандартні якісні і кількісні характеристики.

Модифікація структур існуючих лікарських засобів - дуже поширений напрямок. Хіміки замінюють у сущест-вующем з'єднанні один радикал іншим, наприклад, металевий етильним, пропільним та іншими алкільними радикалами з більш високою молекулярною масою або, навпаки, вводять до складу вихідної молекули нові хімічні елементи, зокрема галогени, нітрогрупи, або виробляють інші модифікації основної структури Цей шлях дозволяє змінити структуру молекули речовини, що призводить до зміни його активності, зменшення негативних властивостей та токсичності, надає абсолютно нову спрямованість терапевтичної дії.

У міру розвитку науки стало цілком очевидним, що оптимальний пошук нових лікарських засобів повинен базуватися на виявленні БАВ, що беруть участь у процесах життєдіяльності, на розкритті патофізіологічних і патохімічних процесів, що лежать в основі патогенезу різних захворювань, а також на поглибленому вивченні механізмів фармакологічного ефекту. У підходах до скринінгових досліджень повинен лежати не метод випадкових спостережень, а спрямований синтез речовин із покращеними властивостями та передбачуваною активністю.

Цілеспрямований синтез лікарських речовин означає пошук речовин із заздалегідь заданими фармакологічними властивостями. Синтез нових структур із передбачуваною активністю найчастіше проводиться у тому класі хімічних сполук, де вже знайдено речовини, що мають певну спрямованість дії в потрібному для дослідника аспекті. Цілеспрямований синтез речовин важче здійснювати в нових хімічних класах сполук через відсутність необхідних початкових відомостей про зв'язок фармакологічної активності зі структурою речовини. Далі у вибране основну речовину вводять різні радикали. Дуже важливо отримати речовину, що розчиняється у воді та жирах, щоб вона могла всмоктатися в кров, перейти з неї через гематотканевые бар'єри в органи і потім вступити у зв'язок з клітинними мембранами або проникнути через них всередину клітини і з'єднатися з біомолекулами. представлені радикали, що найчастіше зустрічаються в лікарських речовинах, і їх спорідненість до води і ліпідів. За допомогою зазначених та аналогічних їм радикалів можна підвищити лікувальну активність ліпотропних речовин. Наприклад, введення фтору в молекулу психотропних засобів фенотіазинового ряду і молекулу глюкокортикоїдних гормонів істотно підвищує їх активність. Пошук нових біологічно активних речовин дає задовільні результати при синтезі антагоністів тих речовин, які беруть участь у життєдіяльності організму (медіатори, вітаміни, гормони) або є незамінними учасниками біохімічних процесів (субстрати ферментів, коферменти та ін).

При синтезі нових лікарських речовин їх фармакологічна активність визначається не тільки розмірами і формою молекули, але і значною мірою стеричними факторами, які впливають на положення молекул у просторі. Наприклад, транс-амін (транілципромін) має антидепресивну дію.

з збуджуючим ефектом. Його геометричний ізомер - цис-амін зберігає антидепресивну дію, але при цьому у нього зникає збуджуючий ефект і з'являється протилежний йому транквілізуючий компонент дії, що є дуже цінним у практичному відношенні.

У ізомерів може змінюватися не тільки фармакологічна активність, але і токсичність. Токсичність цис-аміну за показником LDso (на мишах) у 6 разів менша, ніж у транс-аміну, тому при цілеспрямованому синтезі нового лікарського речовини виникає необхідність вивчення його ізомерів.

Рондомізований скринінг дозволяє отримати принципово нові синтетичні або природного походження речовини на підставі скринінгового дослідження на тваринах за допомогою набору тестів з вивчення ефективності та безпеки нових сполук. Останнім часом за допомогою цього складного скринінгового дослідження в медичну практику були впроваджені психотропний засіб антидепресант - піразидол, противірус-ний препарат - арбідол та ін.

Велика значимість у медичній практиці лікарських субстанцій, отриманих з рослинної сировини, які мають ряд переваг у порівнянні з синтетичними речовинами (м'якша, часто пролонгована дія); вони, зазвичай, не викликають алергічних ускладнень.

Слід зазначити, що пошук оригінальних лікарських субстанцій не завжди економічно вигідний, особливо для слаборозвинених країн, оскільки вимагає великих витрат на доведення їх до виробництва, а висока вартість ліків, виготовлених на основі цих субстанцій, робить їх недоступними для споживача. Тому багато фармацевтичних фірм для створення лікарських препаратів використовують імпортні субстанції, добре себе

що зарекомендували в медичній практиці та час патентного захисту яких минув. Ці препарати називають генериками (ge-nerics). Прикладом такого підходу може бути виробництво септріму (англійської фірми "Welcome") та бісептолу (польської фірми "Polfa") на базі сульфаметоксазолу (0,4 г) та триметоприму (0,08 г). Такий шлях створення ліків дозволяє швидше наситити ними ринок, значно знизити економічні витрати на їх створення, покращивши якість за рахунок більш оптимального підбору допоміжних речовин та технологічних прийомів.

Необхідно відзначити, що вартість препаратів-генериків іноді становить 20-60% від вартості аналогічних імпортних ліків.

Виявлення нових властивостей у лікарських препаратів, що вже застосовуються в клініці, шляхом ретельного спостереження за їх дією на різні системи організму. Таким чином було встановлено гіпотензивну властивість р-адреноблокаторів, противотромбічна активність ацетилсаліцилової кислоти.

Складання композицій комбінованих препаратів - один із шляхів пошуку нових ліків. Принципи, на основі яких створюються ці ліки, можуть бути різними.

Найчастіше в комбіновані препарати включають лікарські речовини, що надають адекватну дію на причину захворювання та основні ланки патогенезу хвороби. У комбінований препарат зазвичай включають лікарські речовини в малих або середніх дозах, коли між ними існують явища синергізму - взаємного посилення дії у вигляді потенціювання або підсумовування. Комбіновані препарати цікаві тим, що принципи синергізму, на основі яких вони створені, дозволяють досягти лікувального ефекту за відсутності або мінімум негативних явищ. Крім того, введення малих доз лікарських речовин не порушує природних захисних або компенсаційних механізмів, що розвиваються в організмі у відповідь на хворобу. До засобів, що пригнічують окремі ланки патології, бажано додавати лікарські речовини, що стимулюють захисні сили організму.

У комбіновані препарати, що регулюють діяльність центральної нервової системи, необхідно включати речовини, що відповідають впливають на діяльність виконавчих органів - серце, судини, нирки та ін.

Комбіновані препарати протимікробної дії складаються з таких інгредієнтів, кожен з яких ушкоджує різні системи розмноження та життєзабезпечення мікробів.

У комбіновані препарати дуже часто включаються додаткові інгредієнти, які посилюють (розширюють) ефективність основної речовини або усувають його негативну дію. Так, комбінований препарат "Солпадеїн R", що містить парацетамол і кодеїн, забезпечує більш виражений аналгізуючий ефект порівняно з використовуваними субстанціями, взятими окремо, оскільки больові імпульси "перекриваються" на всьому протязі від периферії до центру і навпаки ( кодеїн має центральну дію, а парацетамол поряд з цим - периферичний). Крім того, таке поєднання двох субстанцій дозволяє зменшити їх дозу, зберігши тривалість і ефективність дії.

Для профілактики та лікування багатьох захворювань, а також для підвищення опірності організму до інфекцій та у багатьох інших випадках використовуються полівітамінні препарати, що часто містять мікроелементи. Їх склади формуються з урахуванням призначення: полівітаміни загального призначення ("Альвітіл", "Віт-рум", "Дуовіт", "Мегавіт", "Мульті-табс", "Оліговіт", "Супра-дин", "Юнікап Ю" та ін); для профілактики захворювань нервової та серцево-судинної системи ("Біовіталь", "Мультивітаміни плюс", "Желе Роял"); для профілактики карієсу ("Ві-Дайлін Ф", "Ві-Дайлін Ф-АДС із залізом", "Вітафтор"); для профілактики онкозахворювань ("Дитячий антиоксидант", "Супрантіоксидант", "Тріовіт"); для застосування в період вагітності ("Гравінова", "Матерна", "Полівіт нова віта", "Прегнавіт"). Вони мають різні лікарські форми (таблетки, таблетки шипучі, драже, сиропи, краплі, капсули, розчини і т.д.), різний режим дозування та умови застосування.

Широкий асортимент комбінованих вітамінних складів дозволяє здійснити індивідуальний підбір ліків для кожного конкретного випадку.

1.2.Експериментальне вивчення та клінічні випробування ліків.

Реалізація жорсткої вимоги сучасної фармакотерапії - мінімальною дозою ліків забезпечити оптимальний терапевтичний ефект без побічних явищ - можлива лише при ретельному вивченні нових лікарських препаратів на доклінічному та клінічному етапах.

Доклінічне (експериментальне) вивчення біологічно активних речовин прийнято умовно поділяти на фармакологічне та токсикологічне. Ці дослідження взаємозалежні і будуються на тих самих наукових принципах. Результати вивчення гострої токсичності потенційного фармакологічного речовини дають інформацію для проведення наступних фармакологічних досліджень, які в свою чергу визначають ступінь і тривалість вивчення хронічної токсичності речовини.

Метою фармакологічних досліджень є визначення терапевтичної ефективності досліджуваного продукту - майбутнього лікарської речовини, його впливу на основні системи організму, а також встановлення можливих побічних ефектів, пов'язаних з фармакологічною активністю.

Дуже важливо встановити механізм дії фармакологічного засобу, а за наявності – і не основних видів дії, а також можливу взаємодію з іншими лікарськими засобами.

Фармакологічні дослідження проводяться на моделях відповідних захворювань або патологічних станів із застосуванням одноразово введених, постійно зростаючих доз речовин з метою пошуку необхідного ефекту. Дані початкових фармакологічних досліджень вже можуть дати деякі уявлення про токсичність речовини, які мають бути поглиблені та розширені при спеціальних дослідженнях.

При токсикологічних дослідженнях фармакологічного кошти встановлюється характер і вираженість можливого ушкоджуючого впливу на організм експериментальних тварин. Виділяються чотири етапи досліджень.

1. Вивчення основного виду фармакологічної активності на кількох експериментальних моделях у тварин, а також встановлення фармакодинаміки лікарського засобу.

2.Вивчення гострої токсичності засобу при одноразовому при-
зміні (введенні) проводять з метою визначення наявності поб-
них реакцій при одноразовому прийомі збільшеної дози та установ-
ленні причин летальності; широти терапевтичної дії або
терапевтичного індексу Ерліха (відношення максимально перенесено-
дози до максимальної терапевтичної), що неможливо
встановити у клінічних умовах. При вивченні гострої токсич-
ності визначають показник DLso для різних видів тварин
і розраховують коефіцієнт видової чутливості по відно-
шення DL50max/DE50min. Якщо цей коефіцієнт дорівнює 1 або
близький до неї, то це свідчить про відсутність видової чувст-
ності. Якщо ж коефіцієнт значно відрізняється від
одиниці, це вказує на різну вираженість токсичного
дії фармакологічного засобу на різні види ссавців-
тих, що необхідно враховувати при перерахунку експериментальної
ефективну дозу для людини.

3.Визначення хронічної токсичності сполуки, яка
включає повторні введення фармакологічного засобу
протягом певного часу в залежності від предпола-
курсу його застосування в клініці. Досліджуваний засіб
зазвичай вводять щодня у трьох дозах: близької до терапевтичної,
передбачуваної терапевтичної та максимальної з метою виявлення
ня токсичності. Під час експерименту визначається обсяг по-
споживання тварин корму і води, динаміка їх маси, зміна
загального стану та поведінки (реакцій); проводяться гематологи-
чеські та біохімічні дослідження. Після закінчення експерименту
тварин забивають та проводять патоморфологічні дослідження
внутрішніх органів, мозку, кісток, очей.

4.Встановлення специфічної токсичності фармакологі-
ного засобу (канцерогенне™, мутагенності, ембріотоксич-
ності, гонадотоксичності, алергічних властивостей, а також спо-
здатності викликати лікарську залежність, імунотоксичес-
кого дії).

Виявлення шкідливої ​​дії випробуваного засобу на організм експериментальних тварин дає дослідникам інформацію про те, які органи та тканини найбільш чутливі до потенційного лікарського засобу і на що слід звернути особливу увагу при проведенні клінічних випробувань.

Дослідження нових фармакологічних засобів на тварин ґрунтується на даних про існування певної кореляції між впливом цих сполук на тварин і людини, фізіологічні та біохімічні процеси яких багато в чому подібні. У зв'язку з тим, що між тваринами є суттєві видові відмінності в інтенсивності обміну речовин, активності ферментних систем, чутливих рецепторів і т.д., дослідження проводять на декількох видах тварин, включаючи кішок, собак, мавп, які у філогенетичному відношенні стоять ближче до людини.

Слід зазначити, що аналогічна схема проведення лабораторних (експериментальних) досліджень прийнятна як для простого, так і для складного лікарського препарату, в експерименті з яким плануються обов'язкові додаткові біофармацевтичні дослідження, що підтверджують оптимальний вибір виду лікарської форми та її складу.

Експериментальне доклінічне вивчення нового засобу (його фармацевтичних, фармакологічних і токсикологічних властивостей) проводиться за стандартними уніфікованими методиками, які зазвичай описуються в методичних рекомендаціях Фармакологічного комітету, і повинно відповідати вимогам Good Laboratory Practice (GLP) - Належної лабораторної прак- ).

Доклінічні дослідження фармакологічних речовин дозволяють розробити схему раціональних випробувань лікарських препаратів в умовах клініки, підвищити їх безпеку. Незважаючи на велику значущість доклінічних досліджень нових речовин (препаратів), остаточне судження про їх ефективність і переносимість складається тільки після проведення клінічних випробувань, а нерідко, і після певного періоду їх широкого застосування в медичній практиці.

Клінічні випробування нових лікарських засобів і препаратів повинні проводитися з максимальним дотриманням вимог міжнародного стандарту "Належна клінічна практика" (Good Clinical Practice (GCP)), який регламентує планування, проведення (дизайн), моніторинг, тривалість, аудит, аналіз, звітність та ведення документації дослідження.

При проведенні клінічних випробувань лікарських препаратів використовуються спеціальні терміни, у зміст яких вкладається певний зміст. Розглянемо основні терміни, прийняті GCP.

Клінічні випробування - систематичне вивчення досліджуваного препарату на людях з метою перевірки його лікувальної дії або виявлення небажаної реакції, а також вивчення всмоктування, розподілу, метаболізму та виведення з організму для визначення його ефективності та безпеки.

Досліджуваний продукт - фармацевтична форма активної речовини або плацебо, що вивчається або використовується для порівняння у клінічному випробуванні.

Спонсор (замовник) - фізична або юридична особа, яка бере на себе відповідальність за ініціативу, управління та фінансування клінічних випробувань.

Дослідник - особа, відповідальна за проведення клінічного випробування.

Суб'єкт випробування - особа, що бере участь у клінічних випробуваннях досліджуваного продукту.

Гарантія якості клінічних випробувань - комплекс заходів, що забезпечують відповідність проведених випробувань вимогам GCP, заснованих на нормах загальної та професійної етики, стандартних операційних процедур та звітності.

Для проведення клінічних випробувань заводом-виробником напрацьовується певна кількість препарату, контролюється його якість відповідно до вимог, закладених у проекті ВФС, потім він фасується, маркується (вказується "Для клінічних випробувань") і направляється до медичних установ. Одночасно з лікарським препаратом на адресу клінічних баз направляється наступна документація: подання, рішення ГНЕЦЛС, програма клінічних випробувань та ін.

Рішення щодо проведення клінічних випробувань з правової точки зору та їх виправданість в етичному відношенні ґрунтується на оцінці експериментальних даних, отриманих у дослідах на тваринах. Результати експериментальних, фармакологічних і токсикологічних досліджень повинні переконливо свідчити про доцільність проведення випробувань нового лікарського препарату на людях.

Відповідно до чинного законодавства клінічні випробування нового лікарського препарату проводяться на хворих, які страждають тими захворюваннями, для лікування яких призначені ці ліки.

Міністерством охорони здоров'я затверджено методичні рекомендації з клінічного вивчення нових ліків, що належать до різних фармакологічних категорій. Вони розробляються провідними вченими медичних установ, обговорюються і затверджуються Президією ГНЕЦЛС. Застосування цих рекомендацій гарантує безпеку хворих та сприяє підвищенню рівня клінічних випробувань.

Будь-яке дослідження на людині має бути добре організовано і проводитися під контролем фахівців. Неправильно проведені випробування визнаються неетичними. У зв'язку з цим велика увага приділяється плануванню клінічних випробувань.

Для того щоб у роботі лікарів не виявлялися вузькопрофесійні інтереси, які не завжди відповідають інтересам хворого та суспільства, а також з метою забезпечення прав людини, у багатьох країнах світу (США, Великобританія, Німеччина та ін.) створені спеціальні етичні комітети, покликані контролювати наукові дослідження ліків на людях. Етичний комітет створено і в Україні.

Прийнято міжнародні акти про етичні аспекти проведення медичних досліджень на людях, наприклад, Нюрнберзький кодекс (1947), в якому відображено питання захисту інтересів людини, зокрема, недоторканності її здоров'я, а також Гельсінська декларація (1964), що містить рекомендації для лікарів по біомедичним дослідженням на людях. Викладені в них положення носять рекомендаційний характер і в той же час не звільняють від кримінальної, цивільної та моральної відповідальності, передбаченої законодавствами цих країн.

Медико-правові основи цієї системи гарантують як безпеку та своєчасне адекватне лікування хворих, так і забезпечення суспільства найбільш ефективними та безпечними ліками. Тільки на основі офіційних випробувань, методи-чески вірно спланованих, об'єктивно оцінюють стан хворих, а також науково проаналізованих експериментальних даних можна зробити правильні висновки про властивості нових ліків.

Програми клінічних випробувань для різних фармако-рапевтичних груп лікарських препаратів можуть значно відрізнятися. При цьому є ряд основних положень, які завжди відображаються у програмі: чітке формулювання цілей та завдань випробування; визначення критеріїв вибору для випробувань; зазначення методів розподілу хворих на випробувану та контрольну групи; кількість хворих у кожній групі; метод встановлення ефективних доз лікарського препарату; тривалість і метод проведення випробування контрольованого препарату; вказівку препарату порівняння та/або плацебо; методи кількісної оцінки дії препарату, що використовується (підлягають реєстрації показники); методи статистичної обробки отриманих результатів (рис. 2.3).

Програма клінічних випробувань проходить обов'язкову експертизу в комісії з питань етики.

Пацієнти (добровольці), які беруть участь у випробуванні нового препарату, повинні отримати інформацію про сутність та можливі наслідки випробувань, очікувану ефективність ліки, ступінь ризику, укласти договір про страхування життя та здоров'я в порядку, передбаченому законодавством, а під час випробувань перебувати під постійним наглядом кваліфікованого персоналу. У разі виникнення загрози здоров'ю або життю пацієнта, а також за бажанням пацієнта або його законного представника, керівник клінічних випробувань зобов'язаний призупинити випробування. Крім того, клінічні випробування призупиняються у разі відсутності або недостатньої ефективності лікарства, а також порушення етичних норм.

Клінічна апробація генеричних препаратів в Україні проводиться за програмою "Обмежені клінічні випробування" щодо встановлення їхньої біоеквівалентності.

У процесі клінічних випробувань ліки виділяють чотири взаємопов'язані фази: 1 та 2 - дореєстраційні; 3 і 4 - постреєстраційні.

Перша фаза дослідження проводяться на обмеженій кількості хворих (20-50 осіб). Мета - встановлення переносимості лікарського препарату.

Друга фаза - на 60-300 хворих за наявності основної та контрольної груп та використання одного або декількох препаратів порівняння (еталонів), бажано з однаковим механізмом дії. Мета - проведення контрольованого терапевтичного (пілотного) дослідження препарату (визначення діапазонів: доза - режим застосування і, якщо можливо, доза - ефект) для оптимального забезпечення подальших випробувань. Критеріями оцінки зазвичай служать клінічні, лабораторні та інструментальні показники.

Третя фаза - на 250-1000 чоловік і більше. Мета - встановити короткостроковий і довгостроковий баланс безпека - ефективність лікарського препарату, визначити його загальну і відносну терапевтичну цінність; вивчити характер побічних реакцій, що зустрічаються, фактори, що змінюють його дію (взаємодія з іншими лікарськими препаратами та ін). Випробування повинні бути максимально наближеними до передбачуваних умов використання даного лікарського препарату.

Результати клінічного випробування заносяться в індивідуальну стандартну карту кожного хворого. Наприкінці випробування отримані результати підсумовуються, обробляються статистично та оформлюються у вигляді звіту (відповідно до вимог ГНЕЦЛС), який закінчується аргументованими висновками.

Звіт про клінічні випробування лікарського препарату направляється в ГНЕЦЛС, де піддається ретельній експертизі. Кінцевим результатом експертизи всіх надійшли в ГНЕЦЛС матеріалів є інструкція із застосування лікарського препарату, що регламентує його застосування в клінічних умовах.

Лікарський препарат може бути рекомендований до клінічного застосування в тому випадку, якщо він ефективніший за відомі ліки аналогічного типу дії; володіє кращою переносимістю в порівнянні з відомими препаратами (при однаковій ефективності); ефективний при станах, коли застосування ліків безуспішно; економічно вигідніший, має більш просту методику застосування або зручнішу лікарську форму; при комбінованій терапії підвищує ефективність існуючих ліків, не збільшуючи їх токсичності.

Четверта фаза (постмаркетингова) досліджень проводиться на 2000 і більше осіб після дозволу лікарського препарату до медичного застосування та промислового виробництва (після надходження ліків до аптеки). Основна мета - збір та аналіз інформації про побічні ефекти, оцінка терапевтичної цінності та стратегії призначення нового лікарського препарату. Дослідження в четвертій фазі здійснюються на основі інформації в інструкції щодо застосування препарату.

При проведенні клінічних випробувань нових лікарських засобів найважливішим завданням є забезпечення їхньої якості. Для досягнення цієї мети здійснюється моніторинг, аудит та інспекція клінічних випробувань.

Моніторинг - діяльність з контролю, спостереженню та перевірці клінічного випробування, що здійснюється монітором. Монітор є довіреною особою організатора клінічних випробувань (спонсора), на якого покладається обов'язок безпосередньо контролювати хід дослідження (відповідність отриманих даних даним протоколу, дотримання етичних норм та ін), надавати допомогу досліднику у проведенні випробування, забезпечувати його зв'язок із спонсором.

Аудит - незалежна перевірка клінічного випробування, яка проводиться службами або особами, які не беруть участь у ньому.

Аудит може проводитися також представниками державних органів, відповідальних за реєстрацію лікарських препаратів у країні. У таких випадках аудит називається інспекцією.

Працюючи паралельно задля досягнення єдиної мети, монітор, аудитори та офіційні інспекції забезпечують необхідну якість клінічних випробувань.

При проведенні клінічних випробувань за участю великої кількості пацієнтів виникає необхідність в оперативній обробці результатів дослідження. З цією метою корпорацією "Pfizer" розроблено нові методи інформатики (комп'ютерна програма "Q-NET" для обробки бази даних, отриманих при дослідженні препарату "Viagra"), що дозволяють ознайомитися протягом доби з результатами клінічних випробувань за участю 1450 пацієнтів, які проводяться в 155 клінічних центрах, що знаходяться в різних країнах. Створення таких програм дає змогу скоротити до мінімуму час просування нових препаратів на етапі клінічних випробувань.

Таким чином, ефективність та безпека ліків гарантується:

· випробуваннями в умовах клініки;

· постмаркетинговими клінічними дослідженнями при широкому медичному застосуванні ліків;

· ретельною експертизою результатів всіх зазначених вище етапах.

Наявність комплексної оцінки ефективності та безпеки ліків та екстраполяції результатів на трьох етапах дозволяє виявити механізми можливої ​​побічної дії, рівня токсичності ліків, а також розробити найбільш оптимальні схеми його застосування.

Вимальовується перспектива комплексного підходу, заснованого на оптимальному поєднанні принципів біофармації, новітніх досягнень хімічних і фармацевтичних технологій, з широким залученням клінічного досвіду до створення та виробництва нових лікарських препаратів. Такий підхід до цієї проблеми є якісно новим у фармацевтичній практиці і, очевидно, дозволить розкрити нові можливості у складному процесі створення та використання лікарських препаратів.

2. Шляхи вдосконалення традиційних ліків

При розробці нових лікарських засобів із уже відомим дією робляться спроби збільшити їхню специфічність. Так, сальбутанол - один з нових бронхорозширювальних засобів - стимулює р-адренорецептори в дозах, які мають незначну дію на адренергічні рецептори серця. Предні-золон є більш цінним стероїдом, ніж кортизон, тому що при однаковому протизапальному ефекті він меншою мірою затримує солі в організмі.

З метою подолання таких небажаних властивостей лікарських речовин, як гіркий або кислий смак, неприємний запах, дратівлива дія шлунково-кишкового тракту, біль при ін'єкціях, незначна абсорбція, повільний або швидкий процеси метаболізму, нестабільність та інші, у фармакотерапії

використовуються різні модифікації лікарських речовин (біологічна, фізико-хімічна, хімічна). Для того щоб показати наявність зміни структури лікарської речовини, введений термін "проліки", який позначає хімічну модифікацію субстанції. В організмі ця нова сполука піддається ферментації та вивільняється у вигляді її немодифікованої форми. В даний час за кордоном випускається більше 100 найменувань лікарських препаратів, що містять антибіотики, стероїдні гормони, простагландини у вигляді проліків.

Особливої ​​уваги заслуговують так звані комбіновані лікарські препарати, в яких поєднання складових компонентів здійснюється на базі обґрунтованого наукового експерименту.

Оскільки патогенез (причина виникнення та розвитку хворобливого процесу в організмі) вірусних респіраторних інфекцій являє собою складний комплексний процес, що зачіпає різні ділянки верхніх дихальних шляхів, то і протизастудні препарати повинні бути комплексними і мати поліфармакотерапійні ефекти. Іншими словами, в комплексний препарат повинні входити речовини, що діють на різні ланки патогенетичного ланцюга і усувати основні симптоми простудних захворювань.

Таблетки "Колдрексу" складаються з 500 мг парацетамолу, 5 мг фенілефрину гідрохлориду (метазону), 25 мг кофеїну, 20 мг терпінгідрату, 30 мг кислоти аскорбінової.

Парацетамол має знеболювальну і жарознижувальну дію, близький за хімічною структурою до фенацетину і є його активним метаболітом, що обумовлює аналгетичний ефект. При цьому на відміну від фенацетину він не викликає метгемогло-бінемії, не чинить токсичної дії на канальцевий апарат нирок. Крім того, на відміну від аспірину парацетамол не має ульцерогенної дії, не викликає шлунково-кишкових кровотеч і може застосовуватися навіть хворими з виразковою хворобою; на відміну від анальгіну не викликає ускладнень з боку крові у вигляді гранулоцитопенію та гранулоцитозу.

Фенілефрин гідрохлорид (метазон) шляхом впливу на альфа-адренорецептори викликає звуження артеріол у слизовій оболонці носа, сприяючи зняттю набряку та усунення слизу, відчуття закладеності носа, зменшенню ринорреї та нормалізації носового дихання.

Кофеїн потенціює знеболювальну дію парацетамолу, виявляє загальнотонізуючу дію, покращує самопочуття хворого.

Терпінгідрат сприяє розкладанню секрету в бронхах та легшому його відхаркуванню; звільняючи від закупорки дихальні шляхи, сприяє полегшенню дихання; має протизапальну дію.

Аскорбінова кислота заповнює дефіцит вітаміну С в організмі, активує імунну систему, нормалізує тканинне дихання, сприяючи таким чином посиленню захисних механізмів організму.

Відомі й інші комбіновані препарати "Колдрексу": "Колдрекс хот рем" (порошок у пакетах для розчинення в гарячій воді) і "Колдрекс найт" (сироп), які містять, крім параце-тамолу, прометазин гідрохлорид, що володіє седативним та жарознижуючим ефектами, а також антиалергічними властивостями, і декстраметорфан гідробромід, що має протикашльову дію. Він на відміну кодеїну не пригнічує дихання, викликає звикання. Прийом цих комбінованих препаратів доцільний при болях у горлі або утрудненому диханні. Їхній прийом у вечірній час забезпечує протикашльовий ефект протягом ночі, що сприяє нормалізації сну.

Прикладом комбінованого препарату може бути також "Солпадеїн солюбл", що випускається тією ж фармацевтичною компанією у вигляді таблеток (500 мг парацетамолу, 8 мг кодеїну, 30 мг кофеїну). Завдяки швидкому багатоспрямованому впливу на периферичні та центральні больові рецептори, препарат рекомендується для усунення післяопераційного больового синдрому. За ефективністю перевершує анальгін.

Комбінований препарат "Пафеїн", що випускається у вигляді таблеток, що містять 500 мг парацетамолу і 50 мг кофеїну (виробник ФФ "Дарниця"), має м'яку знеболювальну, жарознижувальну та протизапальну дію. Кофеїн, що входить до складу "Пафеїну", підвищує, пролонгує та прискорює фармацевтичну дію парацетамолу. Під дією "Пафеїна" зменшуються катаральні явища (сльозотеча, першіння в горлі, нежить), швидко зникають симптоми інтоксикації (слабість, пітливість та ін). Пафеїн особливо ефективний при прояві перших ознак захворювання.

Комбінований препарат "Панадол екстра" містить 500 мг парацетамолу та 65 мг кофеїну, є ефективним аналгетиком.

В останні роки на ринку ліків реалізуються численні комбіновані препарати, що містять парацетамол і антигістамінні, відхаркувальні, протикашльові, бронхорозширювальні та протизапальні лікарські засоби. Так в "Томапірині" (виробник фірма "Берінгер Інчельхайм") па-рацетамол (200 мг) поєднується з ацетилсаліциловою кислотою (250 мг), що призводить до потенціювання аналгетичного та жарознижувального ефектів цих речовин. Поєднання цих речовин з кофеїном (50 мг) призводить до підвищення ефективності комбінації даного складу приблизно на 40%, за рахунок чого з'являється можливість зменшення дози парацетамолу та ацетилсаліцилової кислоти. Крім того, це призводить до покращення переносимості комбінованого препарату.

Димедрол та інші антигістамінні засоби у поєднанні з парацетамолом застосовуються для полегшення симптомів захворювання при бронхітах, алергічних ринітах. Такі лікарські засоби, як фенілефрин, ефедрин, псевдоефедрин та ін. є ефективними судинозвужувальними препаратами, що знижують набряк слизової оболонки носових ходів. У комбінації з парацета-молом вони використовуються для усунення головного болю, лихоманки, застійних явищ у слизовій оболонці верхніх дихальних шляхів у дітей з ринітами, гострими респіраторними захворюваннями. Протикашльові засоби (дифенгідрамін) у поєднанні з параце-тамолом використовуються для полегшення головного болю, лихоманки, болю в горлі і при кашлі у хворих на грип та простудні захворювання. Консультативною комісією з безрецептурних лікарських препаратів при ВДА США допускаються комбіновані склади три додаткові компоненти, у разі їх використання для полегшення симптоматики, пов'язаної з застудою, грипом, алергічним ринітом, бронхітом.

Відомий комбінований препарат "Гіналгін" у вигляді вагінальних таблеток (виробник "Польфа") містить хлорхіналь-дол і метронідазол. Завдяки цьому має широкий спектр дій щодо анаеробних грамнегативних і грамположільних бактерій. "Гіналгін" має високу ефективність при лікуванні вагінітів, викликаних бактеріальною флорою, вагінального трихомоніазу і вагінітів, викликаних одночасним впливом бактерій, трихомонад і грибів.

Останнім часом у медичній практиці широко застосовуються науково обґрунтовані склади комбінованих препаратів у вигляді мазей.

Використання комбінованих лікарських препаратів, що мають багатоспрямовану дію на симптоми того чи іншого захворювання дозволяє максимально реалізувати вимоги сучасної фармакотерапії, підвищити її ефективність і уникнути багатьох, часто непередбачених, побічних явищ.

Важливим питанням фармацевтичної технології є підвищення розчинності важкорозчинних лікарських речовин у воді та ліпідах, оскільки їх біологічна доступність значною мірою залежить від розміру частинок. Відомо також, що процес розчинення речовини пов'язаний з явищами фазового переходу на кордоні тверда речовина - розчин. Інтенсивність цього процесу залежить від площі поверхні поділу фаз. При цьому диспергування навіть мікронізація речовин не завжди призводить до збільшення швидкості їх розчинення і абсорбції. Збільшення міжмолекулярних сил зчеплення, наявність електричного заряду частинок веде до їхнього укрупнення - агрегації. Все це не дозволяє отримати водні розчини важкорозчинних речовин, а значить, і уникнути таких небажаних явищ, як абсцеси, денатурація білків, некрози, зневоднення тканин, емболії та інших ускладнень, які спостерігаються при застосуванні масляних і спиртових розчинів у вигляді ін'єкцій.

Підвищення розчинності лікарських речовин у воді та інших розчинниках передбачає значне підвищення їхньої ефективності. Домогтися цього можна за рахунок використання:

· співрозчинників (бензил-бензоат, бензиловий спирт, пропілен-гліколь, поліетиленоксиди та ін.);

· гідротропних засобів (гексаметилентетрамін, сечовина, натрію бензоат, натрію саліцилат, новокаїн та ін);

· явища солюбилізації, наприклад, вітамінів A, D, Е, К, стероїдних гормонів, барбітуратів, антибіотиків, сульфаніламі-дів, ефірних масел і т.д., яке дозволяє підвищити не тільки розчинність речовин, але і значно збільшити їх стабільність. ність. Прикладом може бути лікарська система в аерозольній упаковці "Інгаліпт";

· явища комплексоутворення, наприклад, йод добре розчиняється в концентрованих розчинах калію йодиду, полієнові антибіотики - у присутності полівінілпіролідону. Крім підвищення розчинності лікарських речовин, явище комплексоутворення може значно зменшити подразнюючу здатність лікарської речовини на слизову або шкіру. Наприклад, такий антисептик, як йод, утворюючи комплексне з'єднання з полівініловим спиртом, втрачає властиве йому дія, що припікає, що і використовується при отриманні "Іодинолу". У деяких випадках утворення комплексних сполук призводить до помітного підвищення біологічної доступності продукту, що утворився, і одночасно - до значного підвищення його терапевтичної ефективності. Так, комплекс левоміцетин - полі-етиленоксид ефективніший від самого антибіотика в 10-100 разів.

Значному збільшенню швидкості розчинення важкорозчинних речовин може сприяти використання так званих твердих дисперсних систем, що являють собою лікарська речовина, диспергована шляхом сплавлення або розчинення (з подальшою відгонкою розчинника) в твердому носії-матриці. Так, розчинність аймаліна збільшується в 40 разів, цинаризину - в 120 разів, резерпіну - 200 разів і т.д. Крім того, змінюючи фізико-хімічні властивості полімерів-носіїв (молекулярну масу, розчинність), можна регулювати біодоступність лікарської субстанції, створювати лікарські форми спрямованої дії.

Найважливішою проблемою у фармацевтичній технології є стабілізація лікарських систем. Пов'язано це з тим, що лікарські речовини, головним чином у процесі приготування лікарських препаратів та їх зберігання, під впливом хімічних (гідроліз, омилення, окислення, полімеризація, рацемізація та ін), фізичних (випаровування, зміна консистенції , розшарування, укрупнення частинок) та біологічних (прокисання та ін) явищ змінюють свої властивості. З цією метою для стабілізації гомогенних лікарських систем (розчинів для ін'єкцій, очних крапель та ін.) широко використовують різні хімічні (додавання стабілізаторів, антиоксидантів, консервантів і т.д.) або фізичні методи (використання неводних розчинників, ампулювання в струмі інертного газу, параконденсаційний спосіб, нанесення захисних оболонок на таблетки і драже, мікрокапсулювання та ін.).

Для стабілізації гетерогенних лікарських систем (суспен-зії, емульсії) використовують загусники та емульгатори у вигляді ПАР та ВМС.

Тут доречно навести приклад "іммобілізованих" лікарських засобів: ферментів, гормонів, мукополісахаридів, залізо-похідних декстранів та альбуміну для лікування анемії; гамма-глобулінів, нуклеїнових кислот, інтерферону та ін, які створюються з метою стабілізації та пролонгації їх дії (див. підрозд. 9.2).

Не менш важливою проблемою фармацевтичної технології є продовження часу дії лікарських засобів, так як у багатьох випадках необхідне тривале підтримання строго певної концентрації препаратів у біорідинах та тканинах організму. Цю вимогу фармакотерапії особливо важливо дотримуватися при прийомі антибіотиків, сульфаніламідів та інших антибактеріальних ліків, при зниженні концентрації яких падає ефективність лікування і виробляються резистентні штами мікроорганізмів, для знищення яких потрібні більш високі дози ліків, а це, у свою чергу , веде до збільшення побічної дії

Пролонгованої дії ліків можна досягти використанням різних методів:

· фізіологічного, що забезпечує зміну швидкості всмоктування чи виведення речовини з організму. Це найчастіше досягається шляхом охолодження тканин у місці ін'єкції ліків, використання кровососної банки або шляхом введення гіпертонічних або судинозвужувальних розчинів, пригнічення функції виділення нирок;

· хімічного - за допомогою зміни хімічної структури лікарської речовини (шляхом комплексоутворення, полімеризації, етерифікації та ін);

· технологічного - за рахунок підбору носія з певними властивостями, зміни в'язкості розчину, підбору виду лікарської форми і т.п. Наприклад, очні краплі з пілокарпіном гідрохлоридом, приготовані на дистильованій воді, вимиваються з поверхні рогівки ока через 6-8 хв. Ці ж

· краплі, приготовані на 1% розчині метилцелюлози і мають велику в'язкість, а отже, і адгезію до поверхні всмоктування, утримуються на ній протягом 1 год.

Замінивши краплі очей маззю, можна збільшити час дії останньої в порівнянні з водним розчином пілокарпіну гідрохлориду майже в 15 разів. Таким чином, змінюючи такий технологічний показник, як в'язкість або вид лікарської форми, можна збільшити час дії препарату та його ефективність.

Існують і інші проблеми у фармацевтичній технології, вирішення яких може призвести до створення більш досконалих лікарських препаратів, а отже, і до більш високої їх терапевтичної ефективності, наприклад, створення вікових ліків, підвищення мікробної чистоти ліків, створення більш прогресивної тари та тароукупорювальних матеріалів, впровадження мало-відходних та екологічно чистих технологій, подальший розвиток біотехнології тощо, що, у свою чергу, крок за кроком підвищуватиме якість та терапевтичну ефективність ліків.

Останнім часом фармакотехнологів та інших фахівців залучає проблема створення ліків принципово нового типу, так званих ліків спрямованої дії із заданими фармакокінетичними властивостями, які на відміну від традиційних або класичних ліків характеризуються:

· пролонгованою дією;

· Контрольованим вивільненням діючих речовин;

· їх цільовим транспортом до мішені.

Ліки нового покоління прийнято називати терапевтичними системами, які частково або повністю відповідають вищевказаним вимогам.

Терапевтична лікарська система (ТЛС) - це пристрій, що містить лікарську речовину або речовини, елемент, що контролює вивільнення лікарської речовини, платформу, на якій розміщена система, і терапевтичну програму.

ТЛС забезпечує постійне постачання організму лікарськими речовинами в строго певний проміжок часу. Вони використовуються як для місцевого, так і для системного лікування. Прикладом таких ліків можуть бути "Окусерт", "Прогестасерт", "Трансдерм" та інші, які є пасивними системами (див. підрозд. 9.9). Є зразки активних терапевтичних систем, дія яких запрограмована ззовні або самограма. Такі терапевтичні системи створюються за кордоном, дорогі і тому не отримали широкого поширення в медичній практиці.

Слід зазначити, що оптимальну стратегію зі створення сучасних лікарських препаратів можна виробити тільки на базі ретельно спланованих технологічних та біофармацевтичних експериментальних досліджень та кваліфікованої інтерпретації отриманих даних.

2.1 . Біотехнологія традиційних ліків та ліків майбутнього

З метою поліпшення лікувальних властивостей традиційних ліків зусилля всіх фахівців, що розробляють лікарські препарати, спрямовані на використання нових технологій їх одержання, вдосконалення складів, підвищення специфічності та вивчення якомога повнішого механізму їх дії на різні системи та органи людини. Просування у цьому напрямі дедалі відчутнішою і з'являється надія, що лікарські препарати в наступному тисячолітті стануть більш дієвими та ефективними засобами лікування багатьох захворювань. Широко будуть застосовуватися лікарські препарати у вигляді терапевтичних систем та біопродуктів, особливо таких, як пептиди та пробілки, які практично неможливо отримати синтетично. Тому стає зрозумілим зростаюче значення біотехнології для фармацевтичної промисловості.

Сьогодні біотехнологія стрімко висувається на передній край науково-технічного прогресу. Цьому, з одного боку, сприяє бурхливий розвиток сучасної молекулярної біології та генетики, що спираються на досягнення хімії та фізики, а з іншого боку, - гостра потреба в нових технологіях, здатних покращити стан охорони здоров'я та охорони навколишнього середовища, а головне - ліквідувати нестачу продовольства, енергії та мінеральних ресурсів.

Як першочергове завдання перед біотехнологією стоїть створення та освоєння виробництва лікарських препаратів для медицини: інтерферонів, інсулінів, гормонів, антибіотиків, вакцин, моноклональних антитіл та інших, що дозволяють здійснювати ранню діагностику та лікування серцево-судинних, злоякісних, спадкових, інфекційних у тому числі вірусних захворювань.

За оцінками фахівців, світовий ринок біотехнологічної продукції вже до середини 90-х років склав близько 150 млрд доларів. За обсягом продукції, що випускається, і кількістю зареєстрованих патентів Японія посідає перше місце серед країн, які процвітають в галузі біотехнології, і друге - з виробництва фармацевтичної продукції. У 1979 році на світовий ринок було випущено 11 нових антибіотиків, 7 із них синтезовано в Японії. У 1980 році фармацевтична промисловість Японії освоїла виробництво речовин широкої номенклатури: пеніцилінів, цефалоспорину С, стрептоміцину, напівсинтетичних антибіотиків другого і третього поколінь, протипухлинних препаратів та імуномодуляторів. Серед десяти провідних світових виробників інтерферону – п'ять японських. З 1980 року фірми активно включилися у розробку технологій, пов'язаних з іммобілізованими ферментами та клітинами. Проводяться активні дослідження, спрямовані на отримання термостійких та кисло-стійких ферментів. 44% нових продуктів, отриманих за допомогою біотехнологій, знайшли застосування у фармації і лише 23% - у харчовій чи хімічній промисловості.

Біотехнологія впливає на різні галузі промисловості Японії, включаючи виробництво вино-горілчаних виробів, пива, амінокислот, нуклеїдів, антибіотиків; розглядається як один з найперспективніших напрямів розвитку харчового та фармацевтичного виробництва і на цій підставі включена в дослідницьку програму зі створення нових промислових технологій. Існує державна програма, спрямована на розробку нових технологій отримання гормонів, інтерферонів, вакцин, вітамінів, амінокислот, антибіотиків та діагностичних препаратів.

Друге місце після Японії за обсягом продуктів біотехнології і перше місце з виробництва фармацевтичної продукції належить США. На антибіотики припадає 12% світової продукції. Значні успіхи досягнуті в області синтезу інсуліну, гормону росту людини, інтерферону, фактора згортання крові VIII, діагностичних тестів, вакцини проти гепатиту В та інших лікарських препаратів, а також безперервного процесу конверсії цукру в етиловий спирт. 1983 року синтезували лейкоцитарний інтерферон людини високої чистоти. Методами генної інженерії опанували багато фармацевтичних фірм США. Швидко розвиваються засоби інформації, пов'язані з біотехнологією. Певні успіхи у сфері біотехнології є й інших країнах світу.

Поняття "біотехнологія" збірне та охоплює такі галузі, як ферментаційна технологія, застосування біофакторів з використанням іммобілізованих мікроорганізмів або ензимів, генна інженерія, імунна та білкова технології, технологія з використанням клітинних культур як тваринного, так і рослинного походження.

Біотехнологія - це сукупність технологічних методів, у тому числі і генної інженерії, що використовують живі організми та біологічні процеси для виробництва лікарських засобів, або наука про розробку та застосування живих систем, а також неживих систем біологічного походження в рамках технологічних процесів і індустріального виробництва.

Сучасна біотехнологія - це хімія, де зміна і перетворення речовин відбувається за допомогою біологічних процесів. У гострій конкуренції успішно розвиваються дві хімії: синтетична та біологічна. Синтетична хімія, поєднуючи та перетасовуючи атоми, переробляючи молекули, створюючи нові речовини, невідомі в природі, оточила нас новим світом, який став звичним та необхідним. Це – ліки, миючі засоби та барвники, цемент, бетон та папір, синтетичні тканини та хутра, платівки та дорогоцінні камені, парфуми та штучні алмази. Але щоб отримати речовини "другої природи" необхідні жорсткі умови та специфічні каталізатори. Наприклад, зв'язування азоту відбувається у промислових міцних апаратах за високої температури і величезному тиску. При цьому в повітря викидаються стовпи диму, а в річки потоки стічних вод. Для азотофіксуючих бактерій цього не потрібно. Наявні в їхньому розпорядженні ензими здійснюють цю реакцію в м'яких умовах, утворюючи чистий продукт без відходів. Але найнеприємніше полягає в тому, що перебування людини в оточенні другої природи стало обертатися алергією та іншими небезпеками. Непогано триматися ближче до природи-матері. І якщо робити штучні тканини, плівки, то хоча б з мікробного білка, якщо застосовувати лікарські препарати, то передусім ті, що виробляються в організмі. Звідси вимальовуються перспективи розвитку та використання у фармацевтичній промисловості біотехнологій, де застосовуються живі клітини (переважно такі мікроорганізми, як бактерії та дріжджові грибки або окремі ензими, що виконують роль каталізаторів лише певних хімічних реакцій). Маючи феноменальну вибірковість, ензими здійснюють одну-єдину реакцію і дозволяють отримати чистий продукт без відходів.

При цьому ензими нестійкі і швидко руйнуються, наприклад, при підвищенні температури важко виділяються, їх не можна використовувати багаторазово. Це й зумовило, головним чином, розвиток науки про знерухомлені (іммобілізовані) ферменти. Основа, на яку "саджують" фермент, може мати вигляд гранул, волокон, плівок із полімерів, скла, кераміки. Втрати ензиму при цьому мінімальні, а активність зберігається місяцями. Нині навчилися одержувати іммобілізовані бактерії, які виробляють ензими. Це спростило їх використання у виробництві та зробило метод дешевшим (не треба виділяти ензим, очищати його). Крім того, бактерії працюють у десять разів довше, що зробило технологічний процес економічнішим і простіше. Традиційна ферментаційна технологія перетворилася на біотехнологію з усіма ознаками передової технології.

Ферментні технології з великим економічним ефектом стали застосовувати для отримання чистих амінокислот, переробки крохмалевмісної сировини (наприклад, кукурудзяного зерна в сироп, що складається з глюкози та фруктів). За останні роки це виробництво перетворилося на багатотоннажне. Розвиваються виробництва з переробки тирси, соломи, побутових відходів у кормовий білок чи спирт, який використовують із заміни бензину. Ферменти сьогодні широко використовуються в медицині як фіброіолітичні препарати (фібринолізин + гепарин, стрептоліаза); при розладах травлення (пепсин + хлористоводнева кислота, пепсиділ, абомін, панкреатин, ораза, панкурмен, фестал, дигестал, трифермент, холензим та ін); для лікування гнійних ран, При утворенні спайок, рубців після опіків та операцій і т.д. Біотехнологія дозволяє отримувати велику кількість ферментів медичного призначення. Їх використовують для розчинення тромбів, лікування спадкових захворювань, видалення нежиттєздатних, денатурованих структур, клітинних і тканинних фрагментів, звільнення організму від токсичних речовин. Так, за допомогою тромболічних ферментів (стрептокінази, урокінази) врятовано життя багатьом хворим з тромбозом кінцівок, легенів, коронарних судин серця. Протеази в сучасній медицині застосовуються для звільнення організму від патологічних продуктів, лікування опіків.

Відомо близько 200 спадкових захворювань, обумовлених дефіцитом будь-якого ферменту чи іншого білкового фактора. Нині робляться спроби лікування цих захворювань із застосуванням ферментів.

Останніми роками дедалі більше уваги приділяють інгібіторам ферментів. Інгібітори протеаз, одержувані з актиноміцетів (лейпептин, антипаїн, хімостатин) та генноінженерних штамів E.coli (еглін) та дріжджів (ос-1 антитрипсин) ефективні при септичних процесах, інфаркті міокарда, панкреатиті, емфіз. Концентрацію глюкози в крові хворих на діабет можна зменшити шляхом використання інгібіторів кишкових інвертаз та амілаз, які відповідають за перетворення крохмалю та сахарози на глюкозу. Особливим завданням є пошук інгібіторів ферментів, за допомогою яких патогенні мікроорганізми руйнують антибіотики, що вводяться в організм хворого.

Нові можливості відкриває генна інженерія та інші методи біотехнології у виробництві антибіотиків, які мають високу виборчу фізіологічну активність по відношенню до певних груп мікроорганізмів. При цьому антибіотики мають і ряд недоліків (токсичність, алергенність, стійкість патогенних мікроорганізмів та ін), які істотно можна послабити за рахунок їх хімічної модифікації (пеніциліни, цефалоспорини), мутасинтезу, генної інженерії та інших способів. Багатообіцяючим підходом може служити інкапсулювання антибіотиків, зокрема, включення їх у ліпосоми, що дозволяє прицільно доставляти лікарську речовину тільки до певних органів і тканин, підвищує її ефективність і знижує побічну дію.

За допомогою генної інженерії можна змусити бактерії виробляти інтерферон - білок, що виділяється клітинами людини в низьких концентраціях при попаданні в організм вірусу. Він посилює імунітет організму, пригнічує розмноження аномальних клітин (протипухлинну дію), використовується для лікування хвороб, що викликаються вірусами герпесу, сказу, гепатитів, цитомегаловірусом, що викликає небезпечне ураження серця, а також для профілактики вірусних інфекцій. Вдихання аерозолю інтерферону дозволяє запобігти розвитку ГРЗ. Інтерферони мають лікувальну дію при захворюванні на рак грудей, шкіри, гортані, легенів, мозку, а також розсіяного склерозу. Вони корисні при лікуванні осіб, які страждають на набуті імунодефіцити (розсіяною мієломою та саркомою Капоці).

В організмі людини виробляється кілька класів інтерферону: лейкоцитарний (а), фібробластний (р-інтерферон, зручний для масового виробництва, оскільки фібробласти на відміну від лейкоцитів розмножуються в культурі), імунний (у) з Т-лім-фоцитів та е-інтерферон, що утворюється епітеліальними клітинами.

До введення методів генної інженерії інтерферони отримували із лейкоцитів донорської крові. Технологія складна і дорога: з 1 л крові отримували 1 мг інтерферону (одна доза для ін'єкцій).

В даний час а-, (3-і у-інтерферони отримують з застосуванням штаму E.coli, дріжджів, культивованих клітин комах (Dro-zophila). Очищають з використанням моноклональних (клон - сукупність клітин або особин, що відбулися від загального предка шляхом безстатевого розмноження антитіл або іншими способами.

Біотехнологічним методом отримують і інтерлейкіни - порівняно короткі (близько 150 амінокислотних залишків) поліпептиди, що беруть участь в організації імунної відповіді. Утворюються в організмі певною групою лейкоцитів (мікрофагами) у відповідь на введення антигену. Використовуються як цілющі засоби при імунних розладах. Шляхом клонування відповідних генів в E.coli або культивування лімфоцитів in vitro отримують інтерлейкін-L (для лікування низки пухлинних захворювань), фактор крові VIII (культивування клітин ссавців), фактор IX (необхідний для терапії гемофілії), а також фактор росту // Матеріали VII Міжнар. наук.-практ. конф. – Софія, 2011. – Вип. 39. - С. 67-69.

2. Комплексна оцінка розвитку фармацевтичних ринків країн Співдружності Незалежних Держав/Н.В. Габрієлян, С.А. Парфейніков, І.М. Андрєєва [та ін] // Вісник Російської військово-медичної академії. - 2012. - № 1 (37). - С. 256-260.

3. Міжнародне регулювання у сфері обігу лікарських засобів // Фармацевтичні відомості. - 2005. - № 1. - С.32-35.

4. Миронішина Є.В. Особливості та перспективи розвитку фармацевтичного ринку країн СНД // Вiсник СумДУ. Серія: Економiка. - 2008. - Т. 2., № 2. - С. 140-148.

5. Особливості лікарського забезпечення населення Республіки Вірменія/Н.В. Габрієлян, С.А. Парфейніков, І.М. Андрєєва [та ін] // Розробка, дослідження та маркетинг нової фармацевтичної продукції: зб. наук. тр. - П'ятигорськ: П'ятигорська ДФА, 2011. - Вип. 66. - С. 668-669.

7. Щапов А.Ф. Еволюція фармацевтичної промисловості пострадянському просторі // Російське підприємництво. - 2013. - № 12 (234). - С. 83-88.

Вступ. Фармацевтична промисловість - це важлива частина будь-якої економічної системи, яка існує в даний час, тому вона була обрана нами для вивчення. Вона цікава розгляду як сукупна фармацевтична промисловість регіону, і у формі незалежних фармацевтичних систем окремих держав .

Економічні кризи негативно вплинули на фармацевтичну промисловість Росії та Вірменії. Бюджетні обмеження не дозволяють повною мірою підтримувати виробників, вони не лише втрачають значну частку власного ринку, а й відстають у розвитку, накопичивши велику кількість проблем.

Імпортозаміщення можливе за умови усунення технологічного та інфраструктурного відставання галузі. Щоб налагодити розробку та виробництво оригінальних лікарських препаратів, потрібні величезні інвестиції, яких немає в потрібному обсязі.

Це одна з причин того, що фармацевтичне виробництво цих країн сьогодні орієнтоване на виробництво дженериків, у тому числі спільно з іноземними фірмами. Зараз компанії з Росії та Вірменії в основному випускають дженерики на основі імпортної сировини та традиційні недорогі лікарські препарати, орієнтовані на ринок країн СНД. Такі продукти не вимагають великих капіталовкладень для початку виробництва, але зі зростанням конкуренції на ринку рентабельність виробництва падає. Цьому сприяє збільшення попиту на оригінальні препарати, які обсягом майже 100 % імпортуються з третіх країн.

Метою дослідження з'явилися аналіз стану фармацевтичної промисловості у Росії Вірменії, і навіть виявлення низки позитивних і негативних чинників, властивих всієї фармацевтичної промисловості досліджуваних держав.

Матеріали та методи дослідження. Об'єктами дослідження були підприємства фармацевтичної промисловості Республіки Вірменія та Росії. У процесі дослідження використовували методи SWOT-аналізу.

Результати та обговорення. В результаті проведеного нами дослідження було відзначено постійне зростання цін на лікарські препарати зарубіжних виробників, що імпортуються. Заходи щодо збільшення торгових бар'єрів з третіми країнами щодо обмеження цін на ринку провокують збільшення фальсифікованих та контрафактних лікарських препаратів.

Актуальна проблема впровадження наукомістких технологій. У наукових організаціях та вишах отримано прикладні результати, багато з яких потенційно можуть стати основою оригінальних препаратів. Однак через відсутність скринінгових та передклінічних досліджень, клінічних випробувань нових сполук, через недостатність фінансування далеко не всі розробки знаходять реалізацію у вигляді виробництва лікарських препаратів.

У галузі відчувається гостра нестача професійних кадрів, здатних працювати за міжнародними стандартами. У зв'язку з цим необхідно налагодити співпрацю підприємств галузі та вишів, які здійснюють підготовку фахівців, а також забезпечити необхідне державне фінансування цих вишів.

Аналіз стану фармацевтичної промисловості регіону дозволив виявити низку позитивних та негативних факторів, властивих всієї фармацевтичної промисловості Росії та Вірменії. Поточні переваги та недоліки, потенційні можливості та загрози галузі згруповані відповідно до їхнього джерела - внутрішнього або зовнішнього - і представлені у вигляді SWOT-аналізу в таблиці 1.

Таблиця 1. SWOT-аналіз стану фармацевтичної промисловості в Росії та Вірменії

Можливості нарощувати виробництво чи покращувати його якість складно використовувати через наявні проблеми. У періоди економічного спаду найактуальніший обмежений доступ до кредитних ресурсів. Компанії висловлюють зацікавленість у отриманні дешевих кредитів на закупівлю обладнання для реалізації інноваційних проектів, проте вартість кредитних ресурсів комерційних банків залишається високою. Питання вирішується із застосуванням заходів державної підтримки, механізмів державно-приватного партнерства та за участю міжнародних інститутів розвитку.

17 лютого 2011 року в Росії було затверджено федеральну цільову програму «Розвиток фармацевтичної та медичної промисловості Російської Федерації на період до 2020 року та подальшу перспективу». Основною метою програми є сприяння розвитку вітчизняного виробництва конкурентоспроможної фармацевтичної продукції та продукції медичного призначення. Очікується, що в результаті реалізації програми обсяг споживання лікарських препаратів, що виробляються в Російській Федерації, зросте як у грошовому, так і натуральному вираженні. Також програмою заплановано розвиток наукомістких медичних технологій, підвищення якості медичної освіти, створення медичних наукових кластерів. Програма спрямована на підвищення якості, розширення доступності медичних послуг та забезпечення ремонту медичних закладів по всій країні. Програма передбачає переведення фармацевтичної галузі на інноваційну модель розвитку за рахунок збільшення інвестицій та розширення співробітництва з міжнародними організаціями. Російське уряд стимулює міжнародні фармацевтичні компанії створення виробництва у Росії. Внаслідок цього інвестиції у фармацевтику останніми роками збільшилися. Здійснені Росією заходи щодо модернізації охорони здоров'я привернули увагу багатьох зарубіжних інвесторів.

Збільшилася кількість спільних підприємств, заснованих російськими та іноземними компаніями, а також угод про співробітництво. Так, наприклад, Novartis, головний офіс якої знаходиться у Швейцарії, розпочала будівництво заводу в Санкт-Петербурзі у липні 2011 року. Британсько-шведська AstraZeneca зводить завод у Калузької області, будівництво якого планується завершити у 2016-2017 роках. Індійська фармацевтична компанія Cadila Pharmaceuticals, заснована в Індії, уклала угоду з російським холдингом "ФармЕко" щодо створення потужностей для виробництва фармацевтичних препаратів.

Нами було проведено опитування іноземних виробників-імпортерів та російських виробників з метою оцінки перспектив виконання федеральної цільової програми та виявлення перешкод на шляху її реалізації (рисунок 1).

Малюнок 1. Оцінка перспективи виконання федеральної цільової програми «Розвиток фармацевтичної та медичної промисловості Російської Федерації на період до 2020 року та подальшу перспективу»

На думку представників переважної більшості іноземних компаній (69%), російський ринок не готовий до реалізації цієї програми з соціально-економічної точки зору. Такої думки дотримуються 25 % російських виробників. Іншою перешкодою на шляху реалізації програми є корупція, відзначена більш ніж половиною учасників дослідження. Цей фактор ризику лідирує за популярністю серед російських компаній і посідає друге місце в іноземних респондентів.

Опитані російські виробники однозначно позитивно оцінюють вимоги щодо переходу на Good Manufacturing Practice до 2014 року (рисунок 2). Респонденти вважають, що перехід на стандарти GMP покращить якість вироблених препаратів і буде необхідним для розвитку контрактного виробництва із західними компаніями. Однак питання про готовність галузі до впровадження даних стандартів саме у 2014 році поки що залишається відкритим.

Рисунок 2. Оцінка вимог щодо планованого переходу на нові стандарти виробництва (Good Manufacturing Practice) до 2014 року

Що стосується Республіки Вірменія, то фармацевтична галузь у країні обрана одним із 11 пріоритетних напрямів урядової стратегічної програми експортоорієнтованої промислової політики. Останнім часом уряд різними інструментами сприяє фармацевтичним підприємствам. Серед них, наприклад, надання спеціальних податкових режимів, пряме кредитування, зокрема за рахунок бюджетних коштів, залучення до зон вільної торгівлі. На сьогоднішній день 15 вірменських виробників фармацевтичної продукції покривають лише 10% попиту на медикаменти на внутрішньому ринку.

В урядову стратегічну програму експортоорієнтованої промислової політики закладено обсяг зростання виробництва вірменської фармацевтичної продукції до 2015 року до 30-35 млн дол., а до 2020 року - 95-135 млн дол. Програма передбачає також, що до 2015 року експорт вірменської фармацев -25 млн дол., а до 2020 року – 75-115 млн дол. При цьому кількість співробітників у цьому секторі збільшиться до 2015 року до 900-950 осіб, а до 2020 року – до 1600-1800 осіб. За даними Національної статистичної служби Вірменії виробництво фармацевтичної продукції за січень - вересень 2012 року склало 2,7 млрд. драмів з річним зростанням на 5,3%.

У фармацевтиці успішно проведено вже кілька заходів, а також затверджено чіткий календар запланованих спільно з приватним сектором кроків, реалізація яких істотно вплине на експортні показники місцевої фармацевтичної індустрії. Втім, навіть зараз результати, досягнуті у фарміндустрії, вражають. Досить сказати, що протягом останніх двох років обсяги виробництва та експорту вірменських лікарських засобів помітно збільшилися.

За підсумками 2012 року 15 вірменських виробників лікарських препаратів виробили продукції на загальну суму 3,8 млрд драмів, збільшивши обсяги виробництва на 6,8%, порівняно з аналогічним показником попереднього року. Обсяги реалізації продукції за 2013 рік також зросли (на 22,8%), досягнувши 4,1 млрд. драмів. Найбільш вражаючими виглядають темпи зростання експорту ліків з Вірменії, які перейшли позначку 42,2 %. При цьому більше половини вироблених у країні медикаментів було вивезено, що у сумарному вираженні становило близько 2,1 млрд. драмів.

Однак якщо в 2012 році обсяги виробництва лікарських засобів зросли на 6,8%, то в січні - травні 2013 року зростання склало 29,3%, досягнувши 1,9 млрд драмів. Уся фармацевтична продукція була реалізована, забезпечивши збільшення порівняно з аналогічним показником попереднього року на 32,1 %. Висока активність продемонстрована і в плані експорту (963 млн. драмів), де продовжилася тенденція зростання, що склала 41,8%. До речі, збільшення експортних показників до країн СНД і зовсім дійшло до позначки 86 %, а загалом туди було відправлено продукції на суму 632 млн драмів.

У лютому 2014 року Інститут тонкої органічної хімії імені А. Мнджояна Національної академії наук Вірменії, швейцарська компанія AZAD Pharmaceutical Ingredients AG та Вірменське агентство розвитку підписали тристоронній меморандум про співпрацю у фармацевтичній сфері. Мета документа – сприяння розвитку фармацевтики у Вірменії, розширення застосування інновацій у цій сфері, підтримка процесу перепідготовки кадрів, а також створення у Вірменії лабораторії із синтезу фармацевтичної сировини та її пілотне виробництво. Кожна зі сторін у рамках меморандуму висловила намір зробити свій внесок у розвиток проекту. Зокрема, Інститут тонкої органічної хімії надасть швейцарській компанії лабораторні приміщення для проведення досліджень, допоможе у виборі кадрів, надасть своїх спеціалістів та обладнання, а також, можливо, проводитиме з AZAD Pharmaceutical Ingredients спільні дослідження. Швейцарська компанія, у свою чергу, проведе необхідні ремонтні роботи територій Інституту тонкої органічної хімії, займеться їх переоснащенням, проведе дослідження щодо реалізованості пілотної програми, представить відповідні пропозиції. Вірменське агентство розвитку має намір у межах свого потенціалу надавати юридичну, організаційну, консультаційну та іншу допомогу, надавати та захищати програму у держструктурах Вірменії, сприяти роботам з дослідження пілотної програми, а також інформувати сторони про формати та процедурні нюанси можливої ​​держпідтримки.

Висновки. Фармацевтичний ринок Росії та Вірменії нині залежить від імпортної продукції, обсяги виробництва фармацевтичної промисловості не забезпечують необхідний рівень національної безпеки країн.

За підсумками проведеного аналізу можна дійти невтішного висновку: у Росії Вірменії існує величезний потенціал розвитку фармацевтичної промисловості завдяки одному з найперспективніших внутрішніх ринків у світі, наявності необхідних чинників розвитку галузі, можливостям підвищення конкурентоспроможності продукції і на збільшення експорту.

Багато проблем можна вирішити гармонізацією регулюючої політики з міжнародними критеріями та правилами, удосконаленням правового поля, посиленням контролю, створенням сприятливих умов розвитку місцевих виробництв, а також забезпеченням фізичної та фінансової доступності ліків.

Підняті у статті питання є постановочними та потребують більш детального наукового опрацювання, в ході якого мають бути вироблені конкретні рекомендації щодо всіх відображених проблемних аспектів, включаючи вирішення соціально-економічних та політичних завдань.

Рецензенти:

Андрєєва І.М., д.фарм.н., професор кафедри управління та економіки фармації факультету післядипломної освіти П'ятигорського медико-фармацевтичного інституту – філії державної бюджетної освітньої установи вищої професійної освіти «Волгоградський державний медичний університет» Міністерства охорони здоров'я Російської Федерації, м. П'ятигорськ .

Парфейніков С.А., д.фарм.н., професор кафедри управління та економіки фармації факультету післядипломної освіти П'ятигорського медико-фармацевтичного інституту – філії державного бюджетного освітнього закладу вищої професійної освіти «Волгоградський державний медичний університет» Міністерства охорони здоров'я Російської Федерації, м. П'ятигорськ .

Бібліографічне посилання

Російський фармацевтичний ринок займає одне з лідируючих місць у світі за темпом зростання - понад 12% щорічно. Основна мета, що стоїть перед вітчизняним виробником, нині - підвищення власної конкурентоспроможності. Саме вона закріплена як основна мета у прийнятій стратегії розвитку фармацевтичної промисловості. Для її досягнення необхідно вирішити декілька завдань. Серед них оптимізація державного регулювання цін з метою підвищення доступності вітчизняних лікарських засобів, по-друге, - підвищення якості виробленої продукції та, по-третє, - збереження та розширення асортименту вітчизняних лікарських засобів та одиниць медичної техніки.

Головна перешкода у розвитку медичної промисловості - вузькість внутрішнього ринку та слабкі позиції російських виробників на зовнішньому ринку. Російський ринок медичних виробів малий для генерації коштів у масштабі, необхідному для фінансування та реалізації нових розробок. Необхідно лише на рівні держави вжити систему заходів для стимулювання розвитку цієї галузі. Необхідно забезпечити умов, у яких виробник зможе як розробляти нові технології, а й впроваджувати їх у внутрішньому і зовнішньому ринках. Саме ці питання передбачається обговорити на засіданні круглого столу «Державна політика у розвитку фармацевтичної промисловості та медичної техніки», що відбудеться у рамках П'ятого Національного Конгресу «Пріоритети розвитку економіки: Модернізація промисловості Росії». Організація та проведення Конгресу доручено Національному Агентству стратегічних проектів – каже Генеральний директор Агентства Ксенія Леонідівна Лисцова.

П'ятий Національний Конгрес «Пріоритети розвитку економіки: Модернізація промисловості Росії» відбудеться 8 жовтня 2010 року у ДК «Президент-готель». Це очікувана суспільно-економічна подія 2010 року у Росії. Щорічно в Конгресі беруть участь представники Адміністрації Президента РФ, профільних міністерств та відомств Уряду РФ, Ради Федерації ФС РФ та Державної Думи ФС РФ, глави регіонів Росії, керівники експертних спільнот, наукових кіл, найбільших громадських організацій, провідних компаній, ділові та суспільно-політичні ЗМІ .

Міністерство охорони здоров'я України

Луганський Державний медичний університет

Кафедра технології та організації економіки фармації.

Зав. Гудзенко О.П .

Курсова робота

з аптечною технологією ліків

на тему: «Удосконалення ліків та нові фармацевтичні технології»

Виконав студент : 3 курси, 58 гр., фарм.факультету, Юрчило В.А.

Науковий керівник: Кучеренко Н.В.

ПЛАН

Вступ

1.1.Шляхи пошуку та розробки нових засобів.

2.Шляхи вдосконалення традиційних антибіотиків.

2.1.Біотехнологія традиційних ліків та ліків майбутнього.

2.2.Стан та перспективи розвитку виробництва терапевтичних систем.

5.Основні напрями удосконалення супозиторних антибіотиків.

6.Нові тверді лікарські форми пролонгованої дії.

Висновок

Список літератури

Вступ

Перспективи розвитку фармацевтичної технології тісно пов'язані із впливом науково-технічного прогресу. За підсумками нових наукових відкриттів створюються принципово нові, найдосконаліші і продуктивні технологічні процеси, різко збільшують продуктивність праці та підвищують якість готової продукції.

Технологія значно впливає на майбутні економічні показники виробництва, вимагає розробки малоопераційних, ресурсозберігаючих та безвідходних процесів, їх максимальної механізації, автоматизації та комп'ютеризації.

Для прогнозування та оптимізації технологічних процесів успішно застосовується математичне планування експерименту, що міцно увійшло до технологічної науки і практики. Цей метод дозволяє отримувати математичні моделі, що пов'язують параметр оптимізації з факторами, що впливають на нього, і дає можливість без тривалого процесу виявляти їх оптимальні технологічні режими.

Таким чином, технології отримали нові сучасні методи визначення оптимальних кінцевих результатів з найменшими витратами, що є наочним прикладом того, як наука перетворюється на безпосередню продуктивну силу.

У результаті зростання ролі та можливостей технології незвично скорочуються терміни від виникнення ідеї, перших результатів наукових досліджень до їх реалізації у промисловому виробництві.

Перспективи розвитку фармацевтичної технології визначаються вимогами сучасної фармакотерапії, які передбачають створення максимально ефективних з лікувальної точки зору лікарських препаратів при вмісті в них мінімуму лікарських субстанцій, які не мають побічних дій. В основі вирішення цього завдання лежать положення та принципи біофармації, що базуються на оптимальному підборі складу та виду лікарської форми та використанні оптимальних технологічних процесів. Цим пояснюється широке поширення та поглиблення біофармацевтичних досліджень у багатьох країнах.

Проте вивчення біофармацевтичних аспектів одержання та призначення лікарських препаратів, вивчення "долі" лікарських засобів в організмі - це лише перший етап вирішення сформульованого вище завдання. Подальші зусилля мають бути спрямовані на реалізацію отриманих відомостей у процесі виробництва та застосування лікарських препаратів з метою ліквідації таких недоліків, як короткий термін дії; нерівномірне надходження лікарських речовин у патологічне вогнище; відсутність вибіркової дії; недостатня стабільність та ін.

Лише ті ліки можуть вважатися раціональними, які забезпечують оптимальну біологічну доступність діючих речовин. Отже, до сучасних ліків можуть належати і традиційні, наприклад таблетки, мазі, супозиторії та ін., якщо вони забезпечують раціональну фармакотерапію.

До першочергових завдань фармацевтичної технології слід віднести підвищення розчинності важкорозчинних лікарських речовин у воді та ліпідах; збільшення стабільності гомогенних та гетерогенних лікарських систем; продовження часу дії лікарських засобів; створення ліків спрямованої дії із заданими фармакологічними властивостями.

Удосконалення регульованості та спрямованості дії біологічно активних речовин є основним напрямком у розвитку фармацевтичної технології. Розроблені лікарські системи з регульованим вивільненням діючих речовин дозволяють швидко досягти лікувального ефекту, тривалий час утримувати постійний рівень їхньої терапевтичної концентрації в плазмі крові. Як показала практика, використання таких лікарських систем дає змогу зменшити курсову дозу, усунути подразнювальну дію та передозування лікарських речовин, зменшити частоту проявів побічних ефектів.

На особливу увагу заслуговують так звані терапевтичні системи для перорального та трансдермального застосування (див. гл. 9), номенклатура яких у багатьох країнах з кожним роком розширюється.

Найбільш перспективні в галузі сучасної фармакотерапії терапевтичні системи із спрямованою доставкою лікарських речовин до органів, тканин чи клітин. Спрямована доставка дозволяє значно знизити токсичність лікарських речовин та економно їх витрачати. Близько 90% лікарських речовин, що застосовуються нині, не досягає мети, що свідчить про актуальність цього напряму у фармацевтичній технології.

Терапевтичні системи із спрямованою доставкою лікарських речовин прийнято поділяти на три групи:

· носії лікарських речовин першого покоління (мікрокапсули, мікросфери) призначені для внутрішньосудинного введення поблизу певного органу чи тканини;

· носії лікарських речовин другого покоління (нанокап-сули, ліпосоми) розміром менше 1 мкм поєднуються в одну групу під назвою колоїдних носіїв. Вони розподіляються переважно в селезінці та печінці - тканинах, багатих клітинами.

· комі ретикуло-ендотеліальної системи Розроблено методи одержання нанокапсул з фенобарбіталом, діазепамом, преднізолоном, інсуліном, простагландинами; наносфери з цитостатиками, кортикостероїдами; вивчаються ліпосоми для доставки ферментів, що хелатують та хіміотерапевтичних, протизапальних, противірусних та білкової природи (інсуліну) речовин;

· носії лікарських речовин третього покоління (антитіла, глікопротеїди) відкривають нові можливості забезпечення високого рівня виборчої дії та спрямованої їх доставки.

Для транспорту та локальної доставки лікарських речовин до органу-мішені можуть бути використані магнітокеровані системи. Створюючи в органі депо лікарської речовини вони можуть пролонгувати його дію.

1.Створення, доклінічне вивчення та доклінічні випробування ліків.

Основне джерело отримання ліків з рослинної, тваринної та мінеральної сировини, яке існувало з давніх часів, у середині XIX століття витісняється лікарськими субстанціями, отриманими за допомогою хімічного синтезу, що існує до сьогодні. На початку XX століття набув поширення спосіб отримання субстанцій у вигляді антитоксичних, антимікробних сироваток та профілактичних вакцин. У 40-х роках було розроблено технологію антибіотиків та сульфаніламідів. 70-ті роки ознаменувалися розвитком біотехнології, яка, стрімко розвиваючись, нині висунулась передній край науково-технічного прогресу.

За останні 20 років значно розширилися можливості та ефективність лікарської терапії, що зумовлено створенням та впровадженням у медичну практику великої кількості нових лікарських засобів та, насамперед, таких високоефективних, як антибіотики та сульфаніламіди нового покоління, а також психотропні, гіпотензивні, протидіабетичні та ін. Номенклатура ліків, що застосовуються у медичній практиці, оновилася на 60-80% та налічує понад 40 тис. найменувань індивідуальних та комбінованих складів. Цьому сприяли передусім фундаментальні успіхи хімічних, фармацевтичних, медико-біологічних та інших суміжних наук, які забезпечили розвиток фармацевтичної галузі.

1.1. Шляхи пошуку та розробки нових лікарських засобів (препаратів)

Створення нових лікарських субстанцій і препаратів - процес дуже трудомісткий і дорогий, у якому беруть участь представники багатьох професій: хіміки, фармацевти, фармакологи, токсикологи, лікарі-клініцисти, біологи та ін. Ці спільні зусилля фахівців завжди завершуються успішно. Так, із 7 тисяч синтезованих сполук лише одна стає лікарським засобом.

Для пошуку нових синтетичних лікарських субстанцій або субстанцій із лікарської рослинної сировини ще не розроблені стійкі теорії.

Загальноприйнятим каноном цілеспрямованого пошуку синтезованих лікарських засобів є встановлення зв'язків між фармакологічною дією та структурою з урахуванням їх фізико-хімічних властивостей. Нині пошук нових лікарських засобів (по А.Н.Кудрину) ведеться за такими напрямами.

Емпіричне вивчення БАВ засноване на уявленні, що багато речовин мають певну фармакологічну активність. В основі цього вивчення лежить метод "проб і помилок", за допомогою якого фармаколог визначає належність отриманих речовин до тієї чи іншої фармакотерапевтичної групи. Потім серед них відбираються найбільш активні речовини та встановлюється ступінь їхньої специфічної активності та токсичності порівняно з існуючими лікарськими засобами - аналогами за дією. Такий шлях відбору фармакологічно активних речовин отримав назву скринінгу. Це дуже дорогий і трудомісткий метод, тому що доводиться мати справу з великою кількістю біологічно активних речовин.

Обсяг первинних досліджень речовини, що вивчається, залежить від його природи. Якщо воно є похідним відомого ряду сполук, то, як правило, обмежуються лише порівняльним вивченням його специфічної дії. Якщо речовина оригінальна, то планується цілеспрямоване всебічне її вивчення. Розглядається така сполука як потенційна лікарська речовина. Вже на початковій стадії планування дослідження включають вивчення хімічних і фізичних властивостей, розробку методів стандартизації та контролю за його якістю. Подальші експериментальні дослідження повинні проводитися тільки з серіями речовини, одержаної за технологією, що забезпечує її стандартні якісні та кількісні характеристики.

Модифікація структур існуючих лікарських засобів – дуже поширений напрямок. Хіміки замінюють у існуючому з'єднанні один радикал іншим, наприклад, металевий етильним, пропильним та іншими алкільними радикалами з більш високою молекулярною масою або, навпаки, вводять до складу вихідної молекули нові хімічні елементи, зокрема галогени, нітрогрупи, або виробляють інші модифікації основної структури. Цей шлях дозволяє змінити структуру молекули речовини, що призводить до зміни її активності, зменшення негативних властивостей та токсичності, надає зовсім нову спрямованість терапевтичної дії.

З розвитком науки стало цілком очевидним, що оптимальний пошук нових лікарських засобів має базуватися на виявленні БАВ, що беруть участь у процесах життєдіяльності, на розкритті патофізіологічних і патохімічних процесів, що лежать в основі патогенезу різних захворювань, а також на поглибленому вивченні механізмів фармакологічного ефекту. У підходах до скринінгових досліджень повинен лежати не метод випадкових спостережень, а спрямований синтез речовин із покращеними властивостями та передбачуваною активністю.

Цілеспрямований синтез лікарських речовин означає пошук речовин із заздалегідь заданими фармакологічними властивостями. Синтез нових структур із передбачуваною активністю найчастіше проводиться у тому класі хімічних сполук, де вже знайдено речовини, що мають певну спрямованість дії в потрібному для дослідника аспекті. Цілеспрямований синтез речовин важче здійснювати у нових хімічних класах сполук через відсутність необхідних початкових відомостей про зв'язок фармакологічної активності зі структурою речовини. Далі у вибране основну речовину вводять різні радикали. Дуже важливо отримати речовину, що розчиняється у воді та жирах, щоб вона могла всмоктатися в кров, перейти з неї через гематотканевые бар'єри в органи і потім вступити у зв'язок з клітинними мембранами або проникнути через них всередину клітини і з'єднатися з біомолекулами. представлені радикали, що найчастіше зустрічаються в лікарських речовинах, і їх спорідненість до води і ліпідів. За допомогою зазначених та аналогічних їм радикалів можна підвищити лікувальну активність ліпотропних речовин. Наприклад, введення фтору в молекулу психотропних засобів фенотіазинового ряду і молекулу глюкокортикоїдних гормонів істотно підвищує їх активність. Пошук нових біологічно активних речовин дає задовільні результати при синтезі антагоністів тих речовин, які беруть участь у життєдіяльності організму (медіатори, вітаміни, гормони) чи є незамінними учасниками біохімічних процесів (субстрати ферментів, коферменти та інших.).

При синтезі нових лікарських речовин їх фармакологічна активність визначається не тільки розмірами та формою молекули, але й значною мірою стеричними факторами, які впливають на положення молекул у просторі. Наприклад, транс-амін (транілципромін) має антидепресивну дію.

з збуджуючим ефектом. Його геометричний ізомер - цис-амін зберігає антидепресивну дію, але при цьому у нього зникає збуджуючий ефект і з'являється протилежний йому транквілізуючий компонент дії, що є дуже цінним у практичному відношенні.

У ізомерів може змінюватися як фармакологічна активність, а й токсичність. Токсичність цис-аміну за показником LDso (на мишах) у 6 разів менша, ніж у транс-аміну, тому при цілеспрямованому синтезі нової лікарської речовини виникає необхідність вивчення його ізомерів.

Рондомізований скринінг дозволяє отримати принципово нові синтетичні або природного походження речовини на підставі скринінгового дослідження на тваринах за допомогою набору тестів з вивчення ефективності та безпеки нових сполук. Останнім часом за допомогою цього складного скринінгового дослідження в медичну практику було впроваджено психотропний засіб антидепресант – піразидол, противірусний препарат – арбідол та ін.

Велика значимість у медичній практиці лікарських субстанцій, отриманих з рослинної сировини, які мають низку переваг у порівнянні з синтетичними речовинами (м'якша, часто пролонгована дія); вони, зазвичай, не викликають алергічних ускладнень.

Слід зазначити, що пошук оригінальних лікарських субстанцій не завжди є економічно вигідним, особливо для слаборозвинених країн, оскільки потребує великих витрат на доведення їх до виробництва, а висока вартість ліків, виготовлених на основі цих субстанцій, робить їх недоступними для споживача. Тому багато фармацевтичних фірм для створення лікарських препаратів використовують імпортні субстанції, добре себе

що зарекомендували в медичній практиці та час патентного захисту яких минув. Ці препарати називають генериками (ge-nerics). Прикладом такого підходу може бути виробництво септріму (англійської фірми "Welcome") та бісептолу (польської фірми "Polfa") на базі сульфаметоксазолу (0,4 г) та триметоприму (0,08 г). Такий шлях створення ліків дозволяє швидше наситити ними ринок, значно знизити економічні витрати на їх створення, покращивши якість за рахунок більш оптимального підбору допоміжних речовин та технологічних прийомів.

Необхідно відзначити, що вартість препаратів-генериків іноді становить 20-60% вартості аналогічних імпортних ліків.

Виявлення нових властивостей у лікарських препаратів, які вже застосовуються в клініці, шляхом ретельного спостереження за їх дією на різні системи організму. Таким чином було встановлено гіпотензивну властивість р-адреноблокаторів, противотромбічна активність ацетилсаліцилової кислоти.

Складання композицій комбінованих препаратів - один із шляхів пошуку нових ліків. Принципи, основі яких створюються ці ліки, можуть бути різними.

Найчастіше комбіновані препарати включають лікарські речовини, що надають адекватну дію на причину захворювання і основні ланки патогенезу хвороби. Комбінований препарат зазвичай включають лікарські речовини в малих або середніх дозах, коли між ними існують явища синергізму - взаємного посилення дії у вигляді потенціювання або підсумовування. Комбіновані препарати цікаві тим, що принципи синергізму, на основі яких вони створені, дозволяють досягти лікувального ефекту за відсутності чи мінімуму негативних явищ. Крім того, введення малих доз лікарських речовин не порушує природних захисних чи компенсаторних механізмів, що розвиваються в організмі у відповідь на хворобу. До засобів, що пригнічують окремі ланки патології, бажано додавати лікарські речовини, що стимулюють захисні сили організму.

У комбіновані препарати, що регулюють діяльність центральної нервової системи, необхідно включати речовини, які впливають на діяльність виконавчих органів - серце, судини, нирки та ін.

Комбіновані препарати протимікробної дії складаються з таких інгредієнтів, кожен з яких ушкоджує різні системи розмноження та життєзабезпечення мікробів.

У комбіновані препарати часто включаються додаткові інгредієнти, які посилюють (розширюють) ефективність основної речовини або усувають її негативну дію. Так, комбінований препарат "Солпадеїн R", що містить парацетамол і кодеїн, забезпечує більш виражений аналгізуючий ефект порівняно з субстанціями, взятими окремо, оскільки больові імпульси "перекриваються" на всьому протязі від периферії до центру і навпаки (кодеїн надає центральну дію, а парацетамол поряд з цим – периферичний). Крім того, таке поєднання двох субстанцій дозволяє зменшити їхню дозу, зберігши тривалість та ефективність дії.

Для профілактики та лікування багатьох захворювань, а також для підвищення опірності організму до інфекцій та у багатьох інших випадках використовуються полівітамінні препарати, що часто містять мікроелементи. Їх склади формуються з урахуванням призначення: полівітаміни загального призначення ("Альвітіл", "Віт-рум", "Дуовіт", "Мегавіт", "Мульті-табс", "Оліговіт", "Супра-дин", "Юнікап Ю" та ін); для профілактики захворювань нервової та серцево-судинної системи ("Біовіталь", "Мультивітаміни плюс", "Желе Роял"); для профілактики карієсу ("Ві-Дайлін Ф", "Ві-Дайлін Ф-АДС із залізом", "Вітафтор"); для профілактики онкозахворювань ("Дитячий антиоксидант", "Супрантіоксидант", "Тріовіт"); для застосування в період вагітності ("Гравінова", "Матерна", "Полівіт нова віта", "Прегнавіт"). Вони мають різні лікарські форми (таблетки, шипучі таблетки, драже, сиропи, краплі, капсули, розчини і т.д.), різний режим дозування та умови застосування.

Широкий асортименти комбінованих вітамінних складів дозволяє здійснити індивідуальний підбір ліків для кожного конкретного випадку.

1.2.Експериментальне вивчення та клінічні випробування ліків.

Реалізація жорсткої вимоги сучасної фармакотерапії – мінімальною дозою ліків забезпечити оптимальний терапевтичний ефект без побічних явищ – можлива лише за ретельного вивчення нових лікарських препаратів на доклінічному та клінічному етапах.

Доклінічне (експериментальне) вивчення біологічно активних речовин прийнято умовно поділяти на фармакологічне та токсикологічне. Ці дослідження взаємозалежні і будуються на тих самих наукових принципах. Результати вивчення гострої токсичності потенційної фармакологічної речовини дають інформацію щодо наступних фармакологічних досліджень, які у своє чергу визначають ступінь і тривалість вивчення хронічної токсичності речовини.

Метою фармакологічних досліджень є визначення терапевтичної ефективності досліджуваного продукту – майбутньої лікарської речовини, її впливу на основні системи організму, а також встановлення можливих побічних ефектів, пов'язаних із фармакологічною активністю.

Дуже важливо встановити механізм дії фармакологічного засобу, а за наявності – і не основних видів дії, а також можливу взаємодію з іншими лікарськими засобами.

Фармакологічні дослідження проводяться на моделях відповідних захворювань або патологічних станів із застосуванням одноразово введених речовин, що постійно зростають, з метою пошуку необхідного ефекту. Дані початкових фармакологічних досліджень вже можуть дати деякі уявлення про токсичність речовини, які мають бути поглиблені та розширені при спеціальних дослідженнях.

При токсикологічних дослідженнях фармакологічного засобу встановлюється характер і вираженість можливого шкідливого впливу на організм експериментальних тварин. Виділяються чотири етапи досліджень.

1. Вивчення основного виду фармакологічної активності на кількох експериментальних моделях у тварин, і навіть встановлення фармакодинаміки лікарського засобу.

2.Вивчення гострої токсичності засобу при одноразовому при
зміни (введення) проводять з метою визначення наявності побічних
реакцій при одноразовому прийомі збільшеної дози та установ
ленні причин летальності; широти терапевтичної дії або
терапевтичного індексу Ерліха (ставлення максимально перенесене
дози до максимальної терапевтичної), що неможливо
встановити у клінічних умовах. При вивченні гострої токсичності
ності визначають показник DLso для різних видів тварин
і розраховують коефіцієнт видової чутливості щодо
шення DL50max/DE50min. Якщо цей коефіцієнт дорівнює 1 або
близький до неї, то це свідчить про відсутність видової почуття
ності. Якщо ж коефіцієнт значно відрізняється від
одиниці, це вказує на різну вираженість токсичного
дії фармакологічного засобу на різні види ссавця
тих, що необхідно враховувати при перерахунку експериментальної
ефективну дозу для людини.

3.Визначення хронічної токсичності сполуки, яка
включає повторні введення фармакологічного засобу
протягом певного часу в залежності від передполу
курсу його застосування в клініці. Досліджуваний засіб
зазвичай вводять щодня у трьох дозах: близької до терапевтичної,
передбачуваної терапевтичної та максимальної з метою виявлення
ня токсичності. Під час експерименту визначається обсяг по
споживання тварин корму і води, динаміка їх маси, зміна
загального стану та поведінки (реакцій); проводяться гематологи
чеські та біохімічні дослідження. Після закінчення експерименту
тварин забивають та проводять патоморфологічні дослідження
внутрішніх органів, мозку, кісток, очей.

4.Встановлення специфічної токсичності фармакологи
ного засобу (канцерогенне™, мутагенності, ембріотоксич-
ності, гонадотоксичності, алергічних властивостей, а також спо
здатності викликати лікарську залежність, імунотоксичес-
кого дії).

Виявлення шкідливої ​​дії випробуваного засобу на організм експериментальних тварин дає дослідникам інформацію про те, які органи та тканини найбільш чутливі до потенційного лікарського засобу і на що слід звернути особливу увагу при проведенні клінічних випробувань.

Дослідження нових фармакологічних засобів на тваринах ґрунтується на даних про існування певної кореляції між впливом цих сполук на тварин і людину, фізіологічні та біохімічні процеси яких багато в чому подібні. У зв'язку з тим, що між тваринами є суттєві видові відмінності в інтенсивності обміну речовин, активності ферментних систем, чутливих рецепторів тощо, дослідження проводять на кількох видах тварин, включаючи кішок, собак, мавп, які у філогенетичному відношенні стоять ближче до людині.

Слід зазначити, що аналогічна схема проведення лабораторних (експериментальних) досліджень є прийнятною як для простого, так і для складного лікарського препарату, в експерименті з яким плануються обов'язкові додаткові біофармацевтичні дослідження, що підтверджують оптимальний вибір виду лікарської форми та її складу.

Експериментальне доклінічне вивчення нового засобу (його фармацевтичних, фармакологічних та токсикологічних властивостей) проводиться за стандартними уніфікованими методиками, які зазвичай описуються в методичних рекомендаціях Фармакологічного комітету, та має відповідати вимогам Good Laboratory Practice (GLP) - Належної лабораторної практики.

Доклінічні дослідження фармакологічних речовин дозволяють розробити схему раціональних випробувань лікарських засобів в умовах клініки, підвищити їхню безпеку. Незважаючи на велику значущість доклінічних досліджень нових речовин (препаратів), остаточне судження про їх ефективність та переносимість складається тільки після проведення клінічних випробувань, а нерідко і після певного періоду їх широкого застосування в медичній практиці.

Клінічні випробування нових лікарських засобів та препаратів повинні проводитися з максимальним дотриманням вимог міжнародного стандарту "Належна клінічна практика" (Good Clinical Practice (GCP)), що регламентує планування, проведення (дизайн), моніторинг, тривалість, аудит, аналіз, звітність та ведення документації дослідження.

При проведенні клінічних випробувань лікарських препаратів використовуються спеціальні терміни, зміст яких вкладається певний сенс. Розглянемо основні терміни, прийняті GCP.

Клінічні випробування – систематичне вивчення досліджуваного препарату на людях з метою перевірки його лікувальної дії або виявлення небажаної реакції, а також вивчення всмоктування, розподілу, метаболізму та виведення з організму для визначення його ефективності та безпеки.

Досліджуваний продукт – фармацевтична форма активної речовини або плацебо, що вивчається або використовується для порівняння у клінічному випробуванні.

Спонсор (замовник) - фізична або юридична особа, яка бере на себе відповідальність за ініціативу, управління та фінансування клінічних випробувань.

Дослідник – особа, відповідальна за проведення клінічного випробування.

Суб'єкт випробування – особа, яка бере участь у клінічних випробуваннях досліджуваного продукту.

Гарантія якості клінічних випробувань - комплекс заходів, що забезпечують відповідність проведених випробувань вимогам GCP, що ґрунтуються на нормах загальної та професійної етики, стандартних операційних процедурах та звітності.

Для проведення клінічних випробувань заводом-виробником напрацьовується певна кількість препарату, контролюється його якість відповідно до вимог, закладених у проекті ВФС, потім він фасується, маркується (вказується "Для клінічних випробувань") та направляється до медичних закладів. Одночасно з лікарським препаратом на адресу клінічних баз надсилається наступна документація: подання, рішення ГНЕЦЛС, програма клінічних випробувань та ін.

Рішення щодо проведення клінічних випробувань з правової точки зору та їх виправданість в етичному відношенні ґрунтується на оцінці експериментальних даних, отриманих у дослідах на тваринах. Результати експериментальних, фармакологічних та токсикологічних досліджень мають переконливо свідчити про доцільність проведення випробувань нового лікарського засобу на людях.

Відповідно до чинного законодавства клінічні випробування нового лікарського препарату проводяться на хворих, які страждають на ті захворювання, для лікування яких призначені ці ліки.

Міністерством охорони здоров'я затверджено методичні рекомендації щодо клінічного вивчення нових ліків, що належать до різних фармакологічних категорій. Вони розробляються провідними вченими медичних закладів, обговорюються та затверджуються Президією ДНЕЦЛЗ. Застосування цих рекомендацій гарантує безпеку хворих та сприяє підвищенню рівня клінічних випробувань.

Будь-яке дослідження на людині має бути добре організовано та проводитися під контролем фахівців. Неправильно проведені випробування визнаються неетичними. У зв'язку з цим велика увага приділяється плануванню клінічних випробувань.

Для того, щоб у роботі лікарів не виявлялися вузькопрофесійні інтереси, які не завжди відповідають інтересам хворого та суспільства, а також з метою забезпечення прав людини, у багатьох країнах світу (США, Великобританія, Німеччина та ін.) створено спеціальні етичні комітети, покликані контролювати наукові дослідження ліків на людях. Етичний комітет створено і в Україні.

Прийнято міжнародні акти про етичні аспекти проведення медичних досліджень на людях, наприклад, Нюрнберзький кодекс (1947), в якому відображено питання захисту інтересів людини, зокрема, недоторканності її здоров'я, а також Гельсінська декларація (1964), що містить рекомендації для лікарів з біомедичних досліджень на людях. Викладені в них положення мають рекомендаційний характер і водночас не звільняють від кримінальної, цивільної та моральної відповідальності, передбаченої законодавством цих країн.

Медико-правові основи цієї системи гарантують як безпеку та своєчасне адекватне лікування хворих, так і забезпечення суспільства найбільш ефективними та безпечними ліками. Тільки з урахуванням офіційних випробувань, методично правильно спланованих, об'єктивно оцінюють стан хворих, і навіть науково проаналізованих експериментальних даних можна зробити правильні висновки про властивості нових ліків.

Програми клінічних випробувань для різних фармако-рапевтичних груп лікарських препаратів можуть значно відрізнятися. Однак є ряд основних положень, які завжди відображаються у програмі: чітке формулювання цілей та завдань випробування; визначення критеріїв вибору для випробувань; зазначення методів розподілу хворих на випробувану та контрольну групи; кількість хворих у кожній групі; метод встановлення ефективних доз лікарського препарату; тривалість та метод проведення випробування контрольованого препарату; вказівку препарату порівняння та/або плацебо; методи кількісної оцінки дії препарату, що використовується (підлягають реєстрації показники); методи статистичної обробки одержаних результатів (рис. 2.3).

Програма клінічних випробувань проходить обов'язкову експертизу у комісії з питань етики.

Пацієнти (добровольці), які беруть участь у випробуванні нового препарату, повинні отримати інформацію про сутність та можливі наслідки випробувань, очікувану ефективність ліків, рівень ризику, укласти договір про страхування життя та здоров'я в порядку, передбаченому законодавством, а під час випробувань перебувати під постійним наглядом кваліфікованого персоналу. У разі виникнення загрози здоров'ю чи життю пацієнта, а також за бажанням пацієнта або його законного представника керівник клінічних випробувань зобов'язаний призупинити випробування. Крім того, клінічні випробування зупиняються у разі відсутності чи недостатньої ефективності ліків, а також порушення етичних норм.

Клінічна апробація генеричних препаратів в Україні проводиться за програмою "Обмежені клінічні випробування" щодо встановлення їхньої біоеквівалентності.

У процесі клінічних випробувань ліки виділяють чотири взаємопов'язані фази: 1 та 2 – дореєстраційні; 3 та 4 – постреєстраційні.

Перша фаза дослідження проводяться на обмеженій кількості хворих (20-50 осіб). Мета – встановлення переносимості лікарського препарату.

Друга фаза - на 60-300 хворих за наявності основної та контрольної груп та використання одного або декількох препаратів порівняння (еталонів), бажано з однаковим механізмом дії. Мета – проведення контрольованого терапевтичного (пілотного) дослідження препарату (визначення діапазонів: доза – режим застосування та, якщо можливо, доза – ефект) для оптимального забезпечення подальших випробувань. Критеріями оцінки зазвичай є клінічні, лабораторні та інструментальні показники.

Третя фаза – на 250-1000 чоловік і більше. Мета - встановити короткостроковий та довгостроковий баланс; безпека - ефективність лікарського препарату, визначити його загальну та відносну терапевтичну цінність; вивчити характер побічних реакцій, що зустрічаються, фактори, що змінюють його дію (взаємодія з іншими лікарськими препаратами та ін). Випробування мають бути максимально наближеними до передбачуваних умов використання цього лікарського препарату.

Результати клінічного випробування заносяться до індивідуальної стандартної карти кожного хворого. Наприкінці випробування отримані результати підсумовуються, обробляються статистично та оформлюються у вигляді звіту (відповідно до вимог ГНЕЦЛЗ), який закінчується аргументованими висновками.

Звіт про клінічні випробування лікарського препарату надсилається до ГНЕЦЛС, де піддається ретельній експертизі. Кінцевим результатом експертизи всіх матеріалів, що надійшли в ГНЕЦЛС, є інструкція щодо застосування лікарського препарату, що регламентує його застосування в клінічних умовах.

Лікарський препарат може бути рекомендований до клінічного застосування в тому випадку, якщо він ефективніший за відомі ліки аналогічного типу дії; має кращу переносимість порівняно з відомими препаратами (при однаковій ефективності); ефективний при станах, коли застосування ліків безуспішно; економічно вигідніший, має більш просту методику застосування або зручнішу лікарську форму; при комбінованій терапії підвищує ефективність існуючих ліків, не збільшуючи їх токсичності.

Четверта фаза (постмаркетингова) досліджень проводиться на 2000 і більше осіб після дозволу лікарського препарату до медичного застосування та промислового виробництва (після надходження ліків до аптеки). Основна мета - збирання та аналіз інформації про побічні ефекти, оцінка терапевтичної цінності та стратегії призначення нового лікарського препарату. Дослідження у четвертій фазі здійснюються на основі інформації в інструкції щодо застосування препарату.

При проведенні клінічних випробувань нових лікарських засобів найважливішим завданням є забезпечення їхньої якості. Для досягнення цієї мети здійснюється моніторинг, аудит та інспекція клінічних випробувань.

Моніторинг - діяльність з контролю, спостереження та перевірки клінічного випробування, що здійснюється монітором. Монітор є довіреною особою організатора клінічних випробувань (спонсора), на якого покладається обов'язок безпосередньо контролювати хід дослідження (відповідність отриманих даних протоколу, дотримання етичних норм та ін), надавати допомогу досліднику у проведенні випробування, забезпечувати його зв'язок зі спонсором.

Аудит - незалежна перевірка клінічного випробування, яка проводиться службами або особами, які не беруть участь у ньому.

Аудит може проводитися також представниками державних органів, які відповідають за реєстрацію лікарських засобів у країні. У таких випадках аудит називається інспекцією.

Працюючи паралельно задля досягнення єдиної мети, монітор, аудитори та офіційні інспекції забезпечують необхідну якість клінічних випробувань.

При проведенні клінічних випробувань за участю великої кількості пацієнтів виникає необхідність оперативної обробки результатів дослідження. З цією метою корпорацією "Pfizer" розроблено нові методи інформатики (комп'ютерна програма "Q-NET" для обробки бази даних, отриманих при дослідженні препарату "Viagra"), що дозволяють ознайомитись протягом доби з результатами клінічних випробувань за участю 1450 пацієнтів, які проводяться у 155 клінічних центрах, що у різних країнах. Створення таких програм дає змогу скоротити до мінімуму час просування нових препаратів на етапі клінічних випробувань.

Таким чином, ефективність та безпека ліків гарантується:

· випробуваннями в умовах клініки;

· постмаркетинговими клінічними дослідженнями при широкому медичному застосуванні ліків;

· ретельною експертизою результатів всіх зазначених вище етапах.

Наявність комплексної оцінки ефективності та безпеки ліків та екстраполяції результатів на трьох етапах дозволяє виявити механізми можливої ​​побічної дії, рівня токсичності ліків, а також розробити найбільш оптимальні схеми його застосування.

Вимальовується перспектива комплексного підходу, що ґрунтується на оптимальному поєднанні принципів біофармації, новітніх досягнень хімічних та фармацевтичних технологій, з широким залученням клінічного досвіду до створення та виробництва нових лікарських препаратів. Такий підхід до цієї проблеми є якісно новим у фармацевтичній практиці та, очевидно, дозволить розкрити нові можливості у складному процесі створення та використання лікарських препаратів.

2. Шляхи вдосконалення традиційних ліків

При розробці нових лікарських засобів із уже відомим дією робляться спроби збільшити їхню специфічність. Так, сальбутанол - один з нових бронхорозширювальних засобів - стимулює р-адренорецептори в дозах, які незначно впливають на адренергічні рецептори серця. Предні-золон є більш цінним стероїдом, ніж кортизон, тому що при однаковому протизапальному ефекті він меншою мірою затримує солі в організмі.

З метою подолання таких небажаних властивостей лікарських речовин, як гіркий або кислий смак, неприємний запах, дратівлива дія шлунково-кишкового тракту, біль при ін'єкціях, незначна абсорбція, повільний або швидкий процеси метаболізму, нестабільність та інші, у фармакотерапії

використовуються різноманітні модифікації лікарських речовин (біологічна, фізико-хімічна, хімічна). Для того щоб показати наявність зміни структури лікарської речовини, запроваджено термін "проліки", який позначає хімічну модифікацію субстанції. В організмі ця нова сполука піддається ферментації та вивільняється у вигляді її немодифікованої форми. В даний час за кордоном випускається понад 100 найменувань лікарських препаратів, що містять антибіотики, стероїдні гормони, простагландини у вигляді проліків.

Особливої ​​уваги заслуговують звані комбіновані лікарські препарати, у яких поєднання складових компонентів складає основі обгрунтованого наукового експерименту.

Оскільки патогенез (причина виникнення та розвитку хворобливого процесу в організмі) вірусних респіраторних інфекцій є складним комплексним процесом, що зачіпає різні ділянки верхніх дихальних шляхів, то й протизастудні препарати повинні бути комплексними і мати поліфармакотерапевтичні ефекти. Іншими словами, до комплексного препарату повинні входити речовини, що діють на різні ланки патогенетичного ланцюга та усувати основні симптоми простудних захворювань.

Таблетки "Колдрексу" складаються з 500 мг парацетамолу, 5 мг фенілефрину гідрохлориду (метазону), 25 мг кофеїну, 20 мг терпінгідрату, 30 мг кислоти аскорбінової.

Парацетамол має знеболювальну та жарознижувальну дію, близький за хімічною структурою до фенацетину і є його активним метаболітом, що зумовлює аналгетичний ефект. Однак на відміну від фенацетину він не викликає метгемогло-бінемії, не чинить токсичної дії на канальцевий апарат нирок. Крім того, на відміну від аспірину парацетамол не має ульцерогенної дії, не викликає шлунково-кишкових кровотеч і може застосовуватися навіть хворими на виразкову хворобу; на відміну від анальгіну не викликає ускладнень з боку крові у вигляді гранулоцитопенію та гранулоцитозу.

Фенілефрин гідрохлорид (метазон) шляхом впливу на альфа-адренорецептори викликає звуження артеріол у слизовій оболонці носа, сприяючи зняттю набряку та усунення слизу, відчуття закладеності носа, зменшенню ринореї та нормалізації носового дихання.

Кофеїн потенціює знеболювальну дію парацетамолу, виявляє загальнотонізуючу дію, покращує самопочуття хворого.

Терпінгідрат сприяє розкладанню секрету в бронхах та легшому його відхаркуванню; звільняючи від закупорки дихальні шляхи, сприяє полегшенню дихання; має протизапальну дію.

Аскорбінова кислота заповнює дефіцит вітаміну С в організмі, активує імунну систему, нормалізує тканинне дихання, сприяючи таким чином посиленню захисних механізмів організму.

Відомі й інші комбіновані препарати "Колдрексу": "Колдрекс хот рем" (порошок у пакетах для розчинення в гарячій воді) і "Колдрекс найт" (сироп), які містять, крім парацетамолу, прометазин гідрохлорид, що володіє седативним та жарознижувальним ефектами, а також антиалергічними властивостями, і декстраметорфан гідробромід, що має протикашльову дію. Він на відміну кодеїну не пригнічує дихання, викликає звикання. Прийом цих комбінованих препаратів доцільний при болях у горлі або утрудненому диханні. Їхній прийом у вечірній час забезпечує протикашльовий ефект протягом ночі, що сприяє нормалізації сну.

Прикладом комбінованого препарату може бути також "Солпадеїн солюбл", що випускається тією ж фармацевтичною компанією у вигляді таблеток (500 мг парацетамолу, 8 мг кодеїну, 30 мг кофеїну). Завдяки швидкому багатоспрямованому впливу на периферичні та центральні больові рецептори, препарат рекомендується для усунення післяопераційного больового синдрому. За ефективністю перевершує анальгін.

Комбінований препарат "Пафеїн", що випускається у вигляді таблеток, що містять 500 мг парацетамолу і 50 мг кофеїну (виробник ФФ "Дарниця"), має м'яку знеболювальну, жарознижувальну та протизапальну дію. Кофеїн, що входить до складу "Пафеїну", підвищує, пролонгує та прискорює фармацевтичну дію парацетамолу. Під дією "Пафеїну" зменшуються катаральні явища (сльозотеча, першіння в горлі, нежить), швидко зникають симптоми інтоксикації (слабкість, пітливість та ін.). Пафеїн особливо ефективний при прояві перших ознак захворювання.

Комбінований препарат "Панадол екстра" містить 500 мг парацетамолу та 65 мг кофеїну, є ефективним анальгетиком.

В останні роки на ринку ліків реалізуються численні комбіновані препарати, що містять парацетамол і антигістамінні, відхаркувальні, протикашльові, бронхорозширювальні та протизапальні лікарські засоби. Так у "Томапірині" (виробник фірма "Берінгер Інчельхайм") парацетамол (200 мг) поєднується з ацетилсаліциловою кислотою (250 мг), що призводить до потенціювання аналгетичного та жарознижуючого ефектів цих речовин. Поєднання цих речовин з кофеїном (50 мг) призводить до підвищення ефективності комбінації цього складу приблизно на 40%, за рахунок чого з'являється можливість зменшення дози парацетамолу та ацетилсаліцилової кислоти. Крім того, це призводить до покращення переносимості комбінованого препарату.

Димедрол та інші антигістамінні засоби у поєднанні з парацетамолом застосовуються для полегшення симптомів захворювання при бронхітах, алергічних ринітах. Такі лікарські засоби, як фенілефрин, ефедрин, псевдоефедрин та ін. є ефективними судинозвужувальними препаратами, що знижують набряк слизової оболонки носових ходів. У комбінації з парацетамолом вони використовуються для усунення головного болю, лихоманки, застійних явищ у слизовій оболонці верхніх дихальних шляхів у дітей з ринітами, гострими респіраторними захворюваннями. Протикашльові засоби (дифенгідрамін) у поєднанні з парацетамолом використовуються для полегшення головного болю, лихоманки, болю в горлі та при кашлі у хворих на грип та застудні захворювання. у разі їх використання для полегшення симптоматики, пов'язаної із застудою, грипом, алергічним ринітом, бронхітом.

Відомий комбінований препарат "Гіналгін" у вигляді вагінальних таблеток (виробник "Польфа") містить хлорхіналь-дол та метронідазол. Завдяки цьому має широкий спектр дії щодо анаеробних грамнегативних і грамположільних бактерій. "Гіналгін" має високу ефективність при лікуванні вагінітів, спричинених бактеріальною флорою, вагінального трихомоніазу та вагінітів, спричинених одночасним впливом бактерій, трихомонад та грибів.

Останнім часом у медичній практиці широко використовуються науково обґрунтовані склади комбінованих препаратів у вигляді мазей.

Використання комбінованих лікарських препаратів, що мають багатоспрямовану дію на симптоми того чи іншого захворювання, дозволяє максимально реалізувати вимоги сучасної фармакотерапії, підвищити її ефективність і уникнути багатьох, часто непередбачених, побічних явищ.

Важливим питанням фармацевтичної технології є підвищення розчинності важкорозчинних лікарських речовин у воді та ліпідах, оскільки їхня біологічна доступність значною мірою залежить від розміру частинок. Відомо також, що процес розчинення речовини пов'язаний із явищами фазового переходу на кордоні тверда речовина - розчин. Інтенсивність цього процесу залежить від площі поверхні поділу фаз. Однак диспергування, навіть мікронізація речовин не завжди призводить до збільшення швидкості їх розчинення та абсорбції. Збільшення міжмолекулярних сил зчеплення, наявність електричного заряду частинок веде до їхнього укрупнення – агрегації. Все це не дозволяє отримати водні розчини важкорозчинних речовин, а значить, і уникнути таких небажаних явищ, як абсцеси, денатурація білків, некрози, зневоднення тканин, емболії та інших ускладнень, які спостерігаються при застосуванні масляних та спиртових розчинів у вигляді ін'єкцій.

Підвищення розчинності лікарських речовин у воді та інших розчинниках передбачає значне підвищення їхньої ефективності. Домогтися цього можна за рахунок використання:

· співрозчинників (бензил-бензоат, бензиловий спирт, пропілен-гліколь, поліетиленоксиди та ін.);

· гідротропних засобів (гексаметилентетрамін, сечовина, натрію бензоат, натрію саліцилат, новокаїн та ін);

· явища солюбилізації, наприклад, вітамінів A, D, Е, К, стероїдних гормонів, барбітуратів, антибіотиків, сульфаніламідів, ефірних олій і т.д., що дозволяє підвищити не тільки розчинність речовин, а й значно збільшити їхню стабільність. Прикладом може бути лікарська система в аерозольній упаковці "Інгаліпт";

· явища комплексоутворення, наприклад, йод добре розчиняється в концентрованих розчинах калію йодиду, полієнові антибіотики - у присутності полівінілпіролідону. Крім підвищення розчинності лікарських речовин, явище комплексоутворення може значно зменшити подразнювальну здатність лікарської речовини на слизову або шкіру. Наприклад, такий антисептик, як йод, утворюючи комплексне з'єднання з полівініловим спиртом, втрачає властиву йому дії, що припікає, що і використовується при отриманні "Іодинолу". У деяких випадках утворення комплексних сполук призводить до помітного підвищення біологічної доступності продукту, що утворився, і одночасно - до значного підвищення його терапевтичної ефективності. Так, комплекс левоміцетин - полі-етиленоксид ефективніший за сам антибіотик у 10-100 разів.

Значному збільшенню швидкості розчинення важкорозчинних речовин може сприяти використання так званих твердих дисперсних систем, що являють собою лікарську речовину, дисперговану шляхом сплавлення або розчинення (з наступною відгоном розчинника) у твердому носії-матриці. Так, розчинність аймаліна збільшується у 40 разів, цинаризину – у 120 разів, резерпіну – 200 разів і т.д. Крім того, змінюючи фізико-хімічні властивості полімерів-носіїв (молекулярну масу, розчинність), можна регулювати біодоступність лікарської субстанції, створювати лікарські форми спрямованої дії.

Найважливішою проблемою у фармацевтичній технології є стабілізація лікарських систем. Пов'язано це з тим, що лікарські речовини, головним чином у процесі приготування лікарських препаратів та їх зберігання під впливом хімічних (гідроліз, омилення, окислення, полімеризація, рацемізація та ін), фізичних (випаровування, зміна консистенції, розшаровування, укрупнення частинок) та біологічних (прокисання та ін) явищ змінюють свої властивості. З цією метою для стабілізації гомогенних лікарських систем (розчинів для ін'єкцій, очних крапель та ін.) широко використовують різні хімічні (додавання стабілізаторів, антиоксидантів, консервантів і т.д.) або фізичні методи (використання неводних розчинників, ампулювання в струмі інертного газу, параконденсаційний спосіб, нанесення захисних оболонок на таблетки і драже, мікрокапсулювання та ін.).

Для стабілізації гетерогенних лікарських систем (суспензії, емульсії) використовують загусники та емульгатори у вигляді ПАР та ВМС.

Тут доречно навести приклад "іммобілізованих" лікарських засобів: ферментів, гормонів, мукополісахаридів, залізо-похідних декстранів та альбуміну для лікування анемії; гамма-глобулінів, нуклеїнових кислот, інтерферону та ін, які створюються з метою стабілізації та пролонгації їх дії (див. підрозд. 9.2).

Не менш важливою проблемою фармацевтичної технології є продовження часу дії лікарських засобів, оскільки у багатьох випадках необхідна тривала підтримка строго певної концентрації препаратів у біорідинах та тканинах організму. Цю вимогу фармакотерапії особливо важливо дотримуватись при прийомі антибіотиків, сульфаніламідів та інших антибактеріальних ліків, при зниженні концентрації яких падає ефективність лікування та виробляються резистентні штами мікроорганізмів, для знищення яких потрібні більш високі дози ліків, а це, у свою чергу, веде до збільшення поб .

Пролонгованої дії ліків можна досягти використанням різних методів:

· фізіологічного, що забезпечує зміну швидкості всмоктування чи виведення речовини з організму. Це найчастіше досягається шляхом охолодження тканин у місці ін'єкції ліків, використання кровососної банки або шляхом введення гіпертонічних або судинозвужувальних розчинів, пригнічення функції виділення нирок;

· хімічного - за допомогою зміни хімічної структури лікарської речовини (шляхом комплексоутворення, полімеризації, етерифікації та ін.);

· технологічного – за рахунок підбору носія з певними властивостями, зміни в'язкості розчину, підбору виду лікарської форми тощо. Наприклад, краплі очей з пілокарпіном гідрохлоридом, приготовані на дистильованій воді, вимиваються з поверхні рогівки ока через 6-8 хв. Ці ж

· краплі, приготовані на 1% розчині метилцелюлози і мають велику в'язкість, а отже, і адгезію до поверхні всмоктування, утримуються на ній протягом 1 год.

Замінивши краплі очей маззю, можна збільшити час дії останньої в порівнянні з водним розчином пілокарпіну гідрохлориду майже в 15 разів. Таким чином, змінюючи такий технологічний показник, як в'язкість або вид лікарської форми, можна збільшити час дії препарату та його ефективність.

Існують і інші проблеми у фармацевтичній технології, вирішення яких може призвести до створення більш досконалих лікарських препаратів, а отже, і до більш високої їх терапевтичної ефективності, наприклад, створення вікових ліків, підвищення мікробної чистоти ліків, створення більш прогресивної тари та тароукупорювальних матеріалів, впровадження маловідходних та екологічно чистих технологій, подальший розвиток біотехнології тощо, що, у свою чергу, крок за кроком підвищуватиме якість та терапевтичну ефективність ліків.

Останнім часом фармакотехнологів та інших фахівців залучає проблема створення ліків принципово нового типу, так званих ліків спрямованої дії із заданими фар-макокінетичними властивостями, які на відміну від традиційних чи класичних ліків характеризуються:

· пролонгованою дією;

· контрольованим вивільненням діючих речовин;

· їх цільовим транспортом до мішені .

Ліки нового покоління прийнято називати терапевтичними системами, які частково чи повністю відповідають вищезазначеним вимогам.

Терапевтична лікарська система (ТЛС) - це пристрій, що містить лікарську речовину або речовини, елемент, що контролює вивільнення лікарської речовини, платформу, на якій розміщена система, та терапевтичну програму.

ТЛС забезпечує постійне постачання організму лікарськими речовинами в певний проміжок часу. Вони використовуються як для місцевого, так і для системного лікування. Прикладом таких ліків можуть бути "Окусерт", "Прогестасерт", "Трансдерм" та інші, які є пасивними системами (див. підрозд. 9.9). Є зразки активних терапевтичних систем, дія яких запрограмована ззовні або самограма. Такі терапевтичні системи створюються за кордоном, дорогі і тому не набули широкого поширення в медичній практиці.

Слід зазначити, що оптимальну стратегію створення сучасних лікарських препаратів можна виробити лише з базі ретельно спланованих технологічних і биофармацевтических експериментальних досліджень, і кваліфікованої інтерпретації отриманих даних.

2.1. Біотехнологія традиційних ліків та ліків майбутнього

З метою покращення лікувальних властивостей традиційних ліків зусилля всіх фахівців, які розробляють лікарські препарати, спрямовані на використання нових технологій їх отримання, удосконалення складів, підвищення специфічності та вивчення якомога повнішого механізму їх дії на різні системи та органи людини. Просування в цьому напрямку дедалі відчутніше і з'являється надія, що лікарські препарати в наступному тисячолітті стануть більш дієвими та ефективними засобами лікування багатьох захворювань. Широко застосовуватимуться лікарські препарати у вигляді терапевтичних систем та біопродуктів, особливо таких, як пептиди та пробілки, які практично неможливо отримати синтетично. Тому стає зрозумілим зростання біотехнології для фармацевтичної промисловості.

Сьогодні біотехнологія стрімко висувається на передній край науково-технічного прогресу. Цьому, з одного боку, сприяє бурхливий розвиток сучасної молекулярної біології та генетики, що спираються на досягнення хімії та фізики, а з іншого боку – гостра потреба в нових технологіях, здатних покращити стан охорони здоров'я та охорони навколишнього середовища, а головне – ліквідувати нестачу продовольства, енергії та мінеральних ресурсів.

Як першочергове завдання перед біотехнологією стоїть створення та освоєння виробництва лікарських препаратів для медицини: інтерферонів, інсулінів, гормонів, антибіотиків, вакцин, моноклональних антитіл та інших, що дозволяють здійснювати ранню діагностику та лікування серцево-судинних, злоякісних, спадкових, інфекційних, вірусні захворювання.

За оцінками фахівців, світовий ринок біотехнологічної продукції вже до середини 90-х років склав близько 150 млрд доларів. За обсягом продукції, що випускається, і кількістю зареєстрованих патентів Японія посідає перше місце серед країн, які процвітають у галузі біотехнології, і друге - з виробництва фармацевтичної продукції. У 1979 році на світовий ринок було випущено 11 нових антибіотиків, 7 із них синтезовано в Японії. У 1980 році фармацевтична промисловість Японії освоїла виробництво речовин широкої номенклатури: пеніцилінів, цефалоспорину С, стрептоміцину, напівсинтетичних антибіотиків другого та третього поколінь, протипухлинних препаратів та імуномодуляторів. Серед десяти провідних світових виробників інтерферону – п'ять японських. З 1980 року фірми активно включилися у розробку технологій, пов'язаних з іммобілізованими ферментами та клітинами. Проводяться активні дослідження, спрямовані на отримання термостійких та кислотостійких ферментів. 44% нових продуктів, отриманих за допомогою біотехнологій, знайшли застосування у фармації і лише 23% - у харчовій чи хімічній промисловості.

Біотехнологія впливає на різні галузі промисловості Японії, включаючи виробництво вино-горілчаних виробів, пива, амінокислот, нуклеїдів, антибіотиків; розглядається як один із найперспективніших напрямів розвитку харчового та фармацевтичного виробництва і на цій підставі включена до дослідницької програми зі створення нових промислових технологій. Існує державна програма, спрямована на розробку нових технологій одержання гормонів, інтерферонів, вакцин, вітамінів, амінокислот, антибіотиків та діагностичних препаратів.

Друге місце після Японії за обсягом продуктів біотехнології та перше місце з виробництва фармацевтичної продукції належить США. На антибіотики припадає 12% світової продукції. Значних успіхів досягнуто в галузі синтезу інсуліну, гормону росту людини, інтерферону, фактора зсідання крові VIII, діагностичних тестів, вакцини проти гепатиту В та інших лікарських препаратів, а також безперервного процесу конверсії цукру в етиловий спирт. 1983 року синтезували лейкоцитарний інтерферон людини високої чистоти. Методами генної інженерії опанували багато фармацевтичних фірм США. Швидко розвиваються засоби інформації, пов'язані з біотехнологією. Певні успіхи у сфері біотехнології є й інших країнах світу.

Поняття "біотехнологія" збірне та охоплює такі галузі, як ферментаційна технологія, застосування біофакторів з використанням іммобілізованих мікроорганізмів або ензимів, генна інженерія, імунна та білкова технології, технологія з використанням клітинних культур як тваринного, так і рослинного походження.

Біотехнологія - це сукупність технологічних методів, у тому числі генної інженерії, що використовують живі організми та біологічні процеси для виробництва лікарських засобів, або наука про розробку та застосування живих систем, а також неживих систем біологічного походження в рамках технологічних процесів та індустріального виробництва.

Сучасна біотехнологія - це хімія, де зміна та перетворення речовин відбувається за допомогою біологічних процесів. У гострій конкуренції успішно розвиваються дві хімії: синтетична та біологічна. Синтетична хімія, поєднуючи та перетасовуючи атоми, переробляючи молекули, створюючи нові речовини, невідомі в природі, оточила нас новим світом, який став звичним та необхідним. Це - ліки, миючі засоби та барвники, цемент, бетон і папір, синтетичні тканини та хутра, платівки та дорогоцінні камені, парфуми та штучні алмази. Але щоб отримати речовини "другої природи" необхідні жорсткі умови та специфічні каталізатори. Наприклад, зв'язування азоту відбувається у промислових міцних апаратах при високій температурі та величезному тиску. У повітря викидаються стовпи диму, а річки - потоки стічних вод. Для азотофіксуючих бактерій цього не потрібно. Наявні в їхньому розпорядженні ензими здійснюють цю реакцію в м'яких умовах, утворюючи чистий продукт без відходів. Але найнеприємніше полягає в тому, що перебування людини в оточенні другої природи стало обертатися алергією та іншими небезпеками. Непогано триматися ближче до природи-матері. І якщо робити штучні тканини, плівки, то хоча б із мікробного білка, якщо застосовувати лікарські препарати, то передусім ті, що виробляються в організмі. Звідси вимальовуються перспективи розвитку та використання у фармацевтичній промисловості біотехнологій, де застосовуються живі клітини (переважно такі мікроорганізми, як бактерії та дріжджові грибки або окремі ензими, що виконують роль каталізаторів лише певних хімічних реакцій). Маючи феноменальну вибірковість, ензими здійснюють одну-єдину реакцію і дозволяють отримати чистий продукт без відходів.

Однак ензими нестійкі та швидко руйнуються, наприклад, при підвищенні температури важко виділяються, їх не можна використовувати багаторазово. Це й зумовило, головним чином, розвиток науки про знерухомлені (іммобілізовані) ферменти. Основа, на яку "саджують" фермент, може мати вигляд гранул, волокон, плівок із полімерів, скла, кераміки. Втрати ензиму у своїй мінімальні, а активність зберігається місяцями. Нині навчилися одержувати іммобілізовані бактерії, які виробляють ензими. Це спростило їх використання у виробництві та зробило метод дешевшим (не треба виділяти ензим, очищати його). Крім того, бактерії працюють у десять разів довше, що зробило технологічний процес економічнішим і простіше. Традиційна ферментаційна технологія перетворилася на біотехнологію з усіма ознаками передової технології.

Ферментні технології з великим економічним ефектом стали застосовувати для отримання чистих амінокислот, переробки крохмалевмісної сировини (наприклад, кукурудзяного зерна в сироп, що складається з глюкози та фруктів). За останні роки це виробництво перетворилося на багатотоннажне. Розвиваються виробництва з переробки тирси, соломи, побутових відходів у кормовий білок чи спирт, який використовують із заміни бензину. Ферменти сьогодні широко використовуються в медицині як фіброіолітичні препарати (фібринолізин + гепарин, стрептоліаза); при розладах травлення (пепсин + хлористоводнева кислота, пепсидил, абомін, панкреатин, ораза, панкурмен, фестал, дигестал, трифермент, холензим та ін); для лікування гнійних ран, При утворенні спайок, рубців після опіків та операцій і т.д. Біотехнологія дозволяє отримувати велику кількість ферментів медичного призначення. Їх використовують для розчинення тромбів, лікування спадкових захворювань, видалення нежиттєздатних, денатурованих структур, клітинних та тканинних фрагментів, звільнення організму від токсичних речовин. Так, за допомогою тромболічних ферментів (стрептокінази, урокінази) врятовано життя багатьом хворим з тромбозом кінцівок, легенів, коронарних судин серця. Протеази в сучасній медицині застосовуються для звільнення організму від патологічних продуктів, лікування опіків.

Відомо близько 200 спадкових захворювань, обумовлених дефіцитом будь-якого ферменту чи іншого білкового фактора. Нині робляться спроби лікування цих захворювань із застосуванням ферментів.

Останніми роками дедалі більше уваги приділяють інгібіторам ферментів. Інгібітори протеаз, одержувані з актиноміцетів (лейпептин, антипаїн, хімостатин) та генноінженерних штамів E.coli (еглін) та дріжджів (ос-1 антитрипсин) ефективні при септичних процесах, інфаркті міокарда, панкреатиті, емфіземі. Концентрацію глюкози в крові хворих на діабет можна зменшити шляхом використання інгібіторів кишкових інвертаз та амілаз, які відповідають за перетворення крохмалю та сахарози на глюкозу. p align="justify"> Особливим завданням є пошук інгібіторів ферментів, за допомогою яких патогенні мікроорганізми руйнують антибіотики, що вводяться в організм хворого.

Нові можливості відкриває генна інженерія та інші методи біотехнології у виробництві антибіотиків, які мають високу виборчу фізіологічну активність по відношенню до певних груп мікроорганізмів. Однак антибіотики мають і ряд недоліків (токсичність, алергенність, стійкість патогенних мікроорганізмів та ін), які істотно можна послабити за рахунок їх хімічної модифікації (пеніциліни, цефалоспорини), мутасинтезу, генної інженерії та інших способів. p align="justify"> Багатообіцяючим підходом може служити інкапсулювання антибіотиків, зокрема, включення їх в ліпосоми, що дозволяє прицільно доставляти лікарську речовину тільки до певних органів і тканин, підвищує її ефективність і знижує побічну дію.

За допомогою генної інженерії можна змусити бактерії виробляти інтерферон - білок, що виділяється клітинами людини в низьких концентраціях при попаданні в організм вірусу. Він посилює імунітет організму, пригнічує розмноження аномальних клітин (протипухлинну дію), використовується для лікування хвороб, що викликаються вірусами герпесу, сказу, гепатитів, цитомегаловірусом, що викликає небезпечне ураження серця, а також для профілактики вірусних інфекцій. Вдихання аерозолю інтерферону дозволяє запобігти розвитку ГРЗ. Інтерферони мають лікувальну дію при захворюванні на рак грудей, шкіри, гортані, легенів, мозку, а також розсіяного склерозу. Вони корисні при лікуванні осіб, які страждають на набуті імунодефіцити (розсіяною мієломою та саркомою Капоці).

В організмі людини виробляється кілька класів інтерферону: лейкоцитарний (а), фібробластний (р-інтерферон, зручний для масового виробництва, оскільки фібробласти на відміну від лейкоцитів розмножуються в культурі), імунний (у) з Т-лім-фоцитів та е-інтерферон, утворений епітеліальними клітинами.

До введення методів генної інженерії інтерферони отримували із лейкоцитів донорської крові. Технологія складна та дорога: з 1 л крові отримували 1 мг інтерферону (одна доза для ін'єкцій).

В даний час а-, (3-і у-інтерферони отримують із застосуванням штаму E.coli, дріжджів, культивованих клітин комах (Dro-zophila). Очищають з використанням моноклональних (клон - сукупність клітин або особин, що походять від загального предка шляхом безстатевого) розмноження) антитіл чи іншими способами.

Біотехнологічним методом одержують і інтерлейкіни – порівняно короткі (близько 150 амінокислотних залишків) поліпептиди, що беруть участь в організації імунної відповіді. Утворюються в організмі певною групою лейкоцитів (мікрофагами) у відповідь на введення антигену. Використовуються як цілющі засоби при імунних розладах. Шляхом клонування відповідних генів в E.coli або культивування лімфоцитів in vitro отримують інтерлейкін-L (для лікування низки пухлинних захворювань), фактор крові VIII (культивування клітин ссавців), фактор IX (необхідний для терапії гемофілії), а також фактор росту