Нобелевская премия по физиологии и медицине. Проблема на миллиарды: Нобелевскую премию по медицине дали за исследование биологических часов

Нобелевскую премию по медицине и физиологии за 2017 год присудили троим американцам - Джеффри Холлу, Майклу Розбашу и Майклу Янгу - за исследования молекулярных механизмов, отвечающих за циркадные ритмы, то есть биологические часы с суточным периодом. Трансляция велась на сайте Нобелевского комитета.

В 1984 году Холл и Розбаш из Брандейского университета в Бостоне, а также Янг из Рокфеллеровского университета в Нью-Йорке работали с плодовыми мушками и обнаружили ген period, который задает ход биологическим часам. Позже ученые выяснили, что этот ген кодирует белок PER, который накапливается в организме за ночь и разрушается днем. Так, исследователи пришли к выводу уровень белка осциллирует в ходе 24-часового цикла.

Лауреаты Нобелевской премии предположили, что PER ингибирует активность гена period, формируя отрицательную обратную связь. В этом механизме принимает участие второй ген - timeless, кодирующий белок TIM. Последний связывается с PER, и образовавшийся комплекс внедряется в ядро клетки, где блокирует соответствующую ДНК. За деградацию PER отвечает белок DBT, который кодируется геном doubletime, обнаруженным Янгом.

«Циркадные или суточные ритмы проявляются практически у всех организмов на земле. Хотя открытия, удостоившиеся Нобелевской премии, сделаны на дрозофилах, но механизмы суточной регуляции очень древние, и они реализуются сходным образом у сильно различающихся организмов - таких, как цветы, насекомые и млекопитающие» - объяснил Forbes важность открытия, отмеченного Нобелевским комитетом, заведующий Лабораторией генно-клеточной терапии Института регенеративной медицины МГУ, кандидат медицинских наук Павел Макаревич. Он добавил, что таким образом исследования Холла, Розбаша и Янга полезны и для изучения циркадных ритмов людей: «В условиях нашей постоянно растущей цивилизации нарушение суточных ритмов снижает работоспособность людей, которые должны трудиться вне регулярной смены дня и ночи, а их ошибки могут привести к фатальным последствиям. Это многие новые области деятельности человека: суточные вахты, приполярные области и, главное, космос!»

Суммарные убытки американской экономики от последствий расстройства сна (включая отсутствие на работе, несчастные случаи на производстве и снижение продуктивности) уже в 2001 году оценивались в $150 млрд. В исследовании RAND по влиянию недосыпа на экономику США потери оценивались от $226 до $411 млрд на 2016 год в зависимости от сценария. Япония заняла второе место с оценкой убытков экономики в $75-139 млрд, потери Германии, Великобритании и Канады оценивались в десятки миллиардов. Правда стоит отметить, что недосып может быть вызван как бессонницей, так и физической невозможностью поспать положенное время вследствие плотного графика дел.

Таким образом, исследователи раскрыли секрет «внутренних часов клеток» и показали, как этот механизм функционирует. Автономные «внутренние часы» необходимы для адаптации и подготовки нашего организма для различных фаз дня, они контролируют сон, гормональный уровень, температуру и обмен веществ. Правильно работающие ритмы важны для здоровья человека, подчеркивали авторы работы. «Их открытия объясняют, как растения, животные и люди приспосабливают свой биологический ритм, чтобы синхронизироваться с ритмами Земли», - уточнили в Нобелевской ассамблее. Сам Розбаш в интервью Медицинскому институту Ховарда Хьюза в 2014 году говорил , что циркадная система обуславливает «восприимчивость к болезням, темпы роста и размеры фруктов». «Она затрагивает почти каждую часть организма человека», - отмечал ученый.

«После плодотворной работы трех лауреатов циркадная биология превратилась в обширную и динамично развивающуюся область исследований, что сказывается на нашем здоровье и благополучии», - пояснили представители Нобелевской премии. Нобелевский комитет держит в строгом секрете лауреатов премии до объявления. Так, во время пресс-конференции, на которой были объявлены получатели награды, член Нобелевской ассамблеи Каролинского института, который отвечает за присуждение премии, заявил, что когда он сообщил Росбашу, что тот получил награду, ученый ответил: «Вы шутите надо мной».

Церемония награждения лауреатов состоится 10 декабря - в день кончины шведского предпринимателя и изобретателя Альфреда Нобеля. Четыре из пяти завещанных им премий - в области физиологии или медицины, физики, химии и литературы - вручат в Стокгольме. Премия мира, согласно воле ее основателя, вручается в этот же день, но в Осло. Сумма каждой премии составит 9 млн шведских крон ($1 млн). Премию лауреатам вручит король Швеции Карл XVI Густав.

Итак, для тех людей, которые занимаются наукой или говорят и пишут о ней, настала самая важная неделя в году. Традиционно в первую неделю октября Нобелевский комитет объявляет лауреатов Нобелевской преми. И традиционно первыми мы узнаем лауреатов премии по физиологии или медицине (да-да, почему-то в русском языке этот союз превратился в «и», но правильно – или одно, или другое).

В 2017 году Каролинский институт, который присуждает эти премии, удивил всех. Не секрет, что многие эксперты и агентства выступают с пророчествами и предсказаниями лауреатов. В этом году впервые с предсказаниями выступило агентсво Clarivate Analytics, которое выделилось из агенство Thomson Reyters. В области премии по медицине они предсказывали победу Льюису Кэнтли за открытие белка, который отвечает за развитие рака и диабета, Карлу Фристону за методы нейровизуализации и супругам Юань Чань и Патрику Муру за открытие вируса герпеса, которое вызывает саркому Капоши.

Однако неожиданно для всех премию получили три американца (что совсем не неожиданно) за открытие молекулярных механизмов циркадных ритмов – внутренних молекулярных часов человека, животных и растений. Да, почитай, почти всех живых существ. Того самого, что называют биоритмы.

Что же открыли Майкл Янг из Рокфеллеровского университета в Нью-Йорке, Майкл Росбаш из Университета Брэндейса и Джеффри Холл из Университета штата Мэн?

Для начала скажем, что циркадные ритмы (от латинского circa – кругом и diem – день) они НЕ открыли. Первые намеки на это появились еще в древности (и неудивительно, все мы днем бодрствуем, а ночью – спим). Ген, отвечающий за работу внутренних часов тоже открыт не нашими героями. Эту серию экспериментов провели на мухах-дрозофилах Сеймур Бензер и Рональд Конопка. Они смогли найти мутантных мушек, в которых длительность циркадных ритмов была не 24 часа, как у живущих в природе (или как у людей), а 19 или 29 часов, или вообще никаких циркадных ритмов не наблюдалось. Именно они открыли ген period, который «рулит» ритмами. Но увы, Бензер умер в 2007, Конопка – в 2015 году, так и не дождавшись своей Нобелевской премии. Так часто бывает в науке.

Итак, сам ген period или PER, кодирует белок PER, который и дирижирует оркестром циркадных ритмов. Но как он это делает, и как достигается цикличность всех процессов? Холл и Росбаш предложили гипотезу, согласно которой белок PER попадает в ядро клетки и блокирует работу собственного гена (как мы помним, гены – это лишь инструкция по сборке белка. Один ген – один белок). Но как это происходит? Джеффри Холл и Майкл Росбаш показали, что белок PER накапливается в ядре клетки за ночь, а днем расходуется, но не понимали, как ему удается попадать туда. И тут на помощь пришел третий лауреат, Майкл Янг. В 1994 году он открыл еще один ген, timeless («без времени»), который тоже кодирует белок – TIM. Именно Янг показал, что в ядро клетки PER может попасть только соединившись с белком TIM.

Итак, подведем итог первого открытия: Когда ген period активен, в ядре производится так называемая матричная РНК белка PER, по которой, как по образцу, в рибосоме будет производиться белок. Эта матричная РНК выходит из ядра в цитоплазму, становясь матрицей для производства белка PER. Дальше петля замыкается: белок PER накапливается в ядре клетки, когда активность гена period заблокирована. Дальше Янг открыл еще один ген, doubletime – «двойное время», который кодирует белок DBT, который может «настроить» накапливание белка PER, смещая его во времени. Именно благодаря этому мы можем подстроиться к изменению часового пояса и продолжительности дня и ночи. Но – если мы очень быстро меняем день на ночь, белок не успевает за реактивным самолетом, и случается джет-лаг.

Нужно отметить, что премия 2017 года – это первая премия за 117 лет, которая хоть как-то относится к циклу сна и бодрствования. Помимо открытия Бензера и Конопки, своих премий не дождались и другие исследователи суточных ритмов и процессов сна, такие, как одна из основательниц хронобиологии Патрисия ДеКорси, первооткрыватель «быстрой» фазы сна Юджин Азеринский, один из отцов сомнологии Натаниэль Клейтман… Так что можно назвать нынешнее решение Нобелевского комитета знаковым для всех, кто работает в этой тематике.

Лауреаты Нобелевской премии 2017 года по физиологии и медицине - американцы Майкл Янг, Джеффри Холл и Майкл Росбаш - получили наград у "за открытие молекулярных механизмов, управляющих циркадным ритмом".

Вместе с редакцией научно-популярного портала "Чердак" разобрались, что это за механизмы, как они работают и зачем клетке знать, который час.

Что такое циркадный ритм?

За четыре с лишним миллиарда лет, которые существует Земля, условия жизни на ней постоянно менялись. Но одно практически всегда оставалось неизменным - 24-часовые сутки, смена дня и ночи, вызванная вращением планеты вокруг своей оси. За это время земная жизнь приспособилась к закатам и рассветам и обзавелась собственными внутренними часами. Этим циркадным (от лат. circa — "вокруг, примерно, около" и dies — "день") ритмам безжалостно подчинены очень многие процессы в организме: помимо сна и бодрствования, это, например, обмен веществ, гормональный уровень, температура тела и даже (опосредованно) поведение.

О том, как важны для нас естественные "внутренние часы", говорят многие исследования. Например, искусственное продление светового дня может вызывать ожирение и связанные с ним заболевания (вроде диабета). В разное время суток организм по-разному подвержен инфекциям: биологические часы животных влияют на способность вирусов к репликации и распространению. С циркадными ритмами может быть связано даже восприятие цветов - это показали на примере того самого платья, из-за которого в 2015 году чуть не разругался интернет.

За что именно вручили премию в 2017 году?

Александра Пучкова, старший научный сотрудник лаборатории нейробиологии сна и бодрствования Института высшей нервной деятельности и нейрофизиологии РАН, рассказала, что лауреаты 2017 года обнаружили "клеточные часы" у мушек-дрозофил. Уже потом ученые выяснили, что этот часовой механизм довольно универсален - аналогичным способом смена дня и ночи закреплена на генетическом уровне и у других животных и человека.

Впервые ген, влияющий на циркадный ритм, идентифицировали еще в 70-е годы. Тогда ученые назвали его period. Двое сегодняшних лауреатов, Джеффри Холл и Майкл Росбаш, в 1984 году сумели изолировать этот ген. Затем они показали, что белок PER, кодирующий ген, накапливается ночью и разрушается днем.

"[Лауреаты] на мушках-дрозофилах выяснили, что есть один ген. Потом оказалось, что этих генов на самом деле много, они регулируют друг друга, и если их изменять, то этот период может стать больше или меньше 24-х часов, а если его сломать, то он [ген ] вообще исчезнет. А потом выяснили, что очень похожий механизм есть у человека… Они показали, как вся эта машинка работает", — пояснила Александра Пучкова.

Научный сотрудник лаборатории генетики Института биологии Карельского научного центра РАН Ирина Курбатова не удивлена, что премию дали именно за эти работы - по ее словам, это крайне перспективная область научных исследований, непосредственно связанная как с фундаментальной медициной, так и с медицинской практикой.

Что дальше?

Интересно, что "часы", найденные Холлом, Росбашем и Янгом, работают во всех клетках, имеющих ядро. Именно так они вмешиваются во все биологические процессы, которыми интересуется новая область науки, хронобиология.

Хронобиологи вместе с сомнологами (специалистами по сну) и другими учеными пытаются выяснить, как можно повлиять на перестройку "внутренних часов", которая, например, происходит, когда вы осуществляете перелет в другой часовой пояс или работаете в ночную смену. Как поясняют ученые, химические "часы" в нашем организме умеют воспринимать внешние сигналы — в первую очередь свет. А это значит, что с помощью светотерапии можно будет лечить депрессию или сезонное аффективное расстройство, вызванное неестественно коротким световым днем.

Помимо прочего, циракадные ритмы регулируют ритм артериального давления, и если их работа нарушена, у человека возникает повышенный риск сердечно-сосудистых патологий.

Так что исследования нобелевских лауреатов подвели теоретическую основу под целую область медицины.

Как работают биологические часы организма. За что дали Нобелевскую премию по медицине в 2017 году

Джефри Холл, Майкл Розбаш и Майкл Янг сайт

Трое американских ученых разделили высшую научную награду за исследования механизма работы внутренних часов в живых организмах

Жизнь на Земле приспособлена к вращению нашей планеты вокруг Солнца. Уже много лет мы знаем о существовании внутри живых организмов, включая людей, биологических часов, которые помогают предвидеть суточный ритм и приспособиться к нему. Но как именно работают эти часы? Американские генетики и хронобиологи смогли заглянуть внутрь этого механизма и пролить свет на его скрытую работу. Их открытия объясняют, как растения, животные и люди приспосабливают свои биологические ритмы, чтобы синхронизироваться с суточным циклом вращения Земли.

Используя плодовых мух в качестве подопытных организмов, лауреаты Нобелевской премии-2017 выделили ген, который контролирует нормальный суточный ритм у живых существ. Также они показали, как этот ген кодирует белок, который накапливается в клетке ночью и распадается в течение дня, заставляя ее тем самым соблюдать этот ритм. Впоследствии они идентифицировали дополнительные белковые компоненты, управляющие механизмом самоподдерживающихся "часов" внутри клетки. И теперь мы знаем, что биологические часы функционируют по одному и тому же принципу как внутри отдельных клеток, так и внутри многоклеточных организмов, например, людей.

Благодаря исключительной точности наши внутренние часы приспосабливают нашу физиологию к таким разным фазам суток – утру, дню, вечеру и ночи. Эти часы регулируют столь важные функции, как поведение, уровень гормонов, сон, температуру тела и метаболизм. Наше самочувствие страдает, когда происходит рассинхронизация внешней среды и внутренних часов. Пример – так называемый джетлаг, возникающий у путешественников, которые перемещаются из одного часового пояса в другой, а потом еще долго не могут приспособиться к сдвигу дня и ночи. Спят в светлое время суток и не могут уснуть в темное. На сегодня существует также много доказательств того, что хроническое несовпадение между образом жизни и естественными биоритмами повышает риск различных заболеваний.

Наши внутренние часы невозможно обмануть

Эксперимент Жан-Жака д"Ортуа де Майрана Нобелевский комитет

Большинство живых организмов четко адаптируются к суточным изменениям окружающей среды. Одним из первых наличие этой адаптации доказал еще в XVIII веке французский астроном Жан-Жак д"Ортуа де Майран. Он наблюдал за кустом мимозы и обнаружил, что ее листья поворачиваются за солнцем в течение дня и закрываются с закатом. Ученый задался вопросом, что бы случилось, если бы растение оказалось в постоянной темноте? Поставив простой эксперимент, исследователь обнаружил, что, независимо от наличия солнечного света, листья подопытной мимозы продолжают совершать свои привычные суточные движения. Как оказалось, у растений есть свои внутренние часы.

Более поздние исследования доказали, что не только растения, но также животные и люди подчиняются работе биологических часов, которые помогают приспособить нашу физиологию к суточным изменениям. Эта адаптация называется циркадным ритмом. Термин происходит от латинских слов circa – "около" и dies – "день". Но то, как именно работают эти биологические часы, долго оставалось загадкой.

Обнаружение "часового гена"

В 1970-е годы американский физик, биолог и психогенетик Сеймур Бензер вместе со своим учеником Рональдом Конопкой исследовал, можно ли выделить гены, которые контролируют циркадный ритм у плодовых мух. Ученым удалось показать, что мутации в неизвестном им гене нарушают этот ритм у подопытных насекомых. Они назвали его геном периода. Но каким образом этот ген влиял на циркадный ритм?

Лауреаты Нобелевской премии за 2017 год также проводили опыты на плодовых мухах. Их целью было открыть механизм работы внутренних часов. В 1984 г. Джефри Холл и Майкл Розбаш, которые тесно сотрудничали друг с другом в стенах Брандейского университета Бостона, а также Майкл Янг из Университета Рокфеллера в Нью-Йорке успешно изолировали ген периода. Холл и Розбаш затем обнаружили, что белок PER, кодирующийся этим геном, накапливается клетками в течение ночи и разрушается днем. Таким образом, уровень этого белка колеблется в течение 24-часового цикла синхронно с циркадным ритмом. Был обнаружен "маятник" внутренних клеточных часов.

Саморегулирующийся часовой механизм

Упрощенная схема работы в клетке белков, которые регулируют циркадный ритм Нобелевский комитет

Следующая ключевая цель заключалась в том, чтобы понять, как эти циркадные колебания могут возникать и поддерживаться. Холл и Розбаш предположили, что белок PER в течение суточного цикла блокирует активность гена периода. Они полагали, что с помощью ингибирующей петли обратной связи белок PER может периодически препятствовать собственному синтезу и тем самым регулировать свой уровень в непрерывном циклическом ритме.

Для построения этой любопытной модели не хватало лишь нескольких элементов. Чтобы заблокировать активность гена периода, белок PER, производящийся в цитоплазме, должен был бы достичь клеточного ядра, где содержится генетический материал. Опыты Холла и Розбаша показывали, что этот белок действительно накапливается в ядре в ночное время суток. Но как он туда попадает? Ответил на этот вопрос в 1994 году Майкл Янг, который открыл второй ключевой "часовой ген", который кодирует белок TIM, необходимый для соблюдения нормального циркадного ритма. В простой и элегантной работе он показал, что когда ТIМ связан с PER, эти два белка способны проникать в клеточное ядро, где они действительно блокируют работу гена периода, чтобы закрыть ингибирующую петлю обратной связи.

Такой регуляторный механизм объяснил, как возникло это колебание уровней клеточного белка, но так и не закрыл все вопросы. К примеру, необходимо было установить, что контролирует частоту суточных колебаний. Чтобы решить эту задачу, Майкл Янг выделил еще один ген, кодирующий белок DBT, – он задерживает накопление белка PER. Таким образом удалось понять, как это колебание регулируется, чтобы максимально точно совпадать с 24-часовым циклом.

Эти открытия, совершенные сегодняшними лауреатами, лежат в основе ключевых принципов функционирования биологических часов. В дальнейшем были обнаружены и другие молекулярные компоненты этого механизма. Они объясняют стабильность его работы и принцип действия. К примеру, Холл, Розбаш и Янг обнаружили дополнительные белки, необходимые для активации гена периода, а также механизм, с помощью которого дневной свет синхронизирует работу биологических часов.

Влияние суточных ритмов на жизнь человека

Циркадный ритм человека Нобелевский комитет

Биологические часы вовлечены во множество аспектов нашей сложной физиологии. Теперь мы знаем, что все многоклеточные организмы, включая людей, используют схожие механизмы, чтобы контролировать циркадные ритмы. Работа большой части наших генов регулируется биологическими часами, следовательно, тщательно настроенный циркадный ритм адаптирует нашу физиологию к разным фазам суток. Благодаря плодотворной работе трех сегодняшних нобелиантов, циркадная биология превратилась в обширную и динамично развивающуюся область исследований, изучающую влияние суточных ритмов на наше здоровье и благополучие. А мы получили еще одно подтверждение тому, что ночью все же лучше спать, даже если ты закоренелая "сова". Это полезнее для здоровья.

Справка

Джефри Холл – родился в 1945 году в Нью-Йорке, США. Докторскую степень получил в 1971 году в Вашингтонском университете (Сиэтл, Вашингон). До 1973 года занимал должность профессора в Калифорнийском технологическом институте (Пасадена, Калифорния). С 1974 года работает в Брандейском университете (Уолтем, Массачусетс). В 2002 году начал сотрудничество с Университетом штата Мэн.

Майкл Розбаш – родился в 1944 году в Канзас-Сити, США. Защитил докторскую в Массачусетском технологическом институте (Кэмбридж, Массачусетс). Следующие три года был докторантом Эдинбургского университета в Шотландии. С 1974 года работает в Брандейском университете (Уолтем, Массачусетс).

Майкл Янг – родился в 1949 году в Майами, США. Закончил докторантуру в Университете Техаса (Остин, Техас) в 1975 году. До 1977 года проходил постдокторантуру в Стэнфордском университете (Пало-Альто, Калифорния). В 1978 году присоединился к преподавательскому составу Университета Рокфеллера в Нью-Йорке.

Перевод материалов Шведской королевской академии наук.