Гетероциклічні сполуки природного та синтетичного походження. Будова молекули

До гетероциклічних відносять органічні сполуки, цикли яких включають, крім атомів вуглецю, один або кілька інших елементів. В освіті циклів можуть брати участь різні гетероатоми, але найчастіше – кисень, азот та сірка.

Гетероциклічні сполуки поширені у природі. На їхню частку припадає близько 50% природних речовин, у тому числі що відрізняються високою біологічною активністю (алкалоїди, вітаміни, ферменти, антибіотики). Багато з цих біологічно активних речовин застосовують як лікарські засоби або вихідні продукти для їх синтезу. Джерелами біологічно активних природних речовин, що мають гетероциклічну структуру, служать продукти рослинного та тваринного походження.

За рахунок гетероциклічних сполук постійно поповнюється кількість синтетичних лікарських речовин. Причиною цього є «спорідненість» їх будови з природними біологічно активними речовинами організму людини. Тому в даний час на частку гетероциклічних сполук припадає більше половини лікарських речовин, що застосовуються в медицині.

За хімічною будовою гетероциклічні сполуки дуже різноманітні. Вони різняться загальним числом атомів у циклі, природою гетероатомів та його кількістю у циклі.

За кількістю всіх атомів у циклах гетероциклічні сполуки ділять на три-, чотири-, п'яти-, шести- і семичлені, а за характером гетероатомів - на азот-, кисень-, сірковмісні. Число цих гетероатомів може бути від одного до чотирьох.

Класифікують гетероциклічні сполуки наступні групи.

Тричленні гетероцикли з одним гетероатомом:

П'ятичленові гетероцикли з одним гетероатомом:

П'ятичленові гетероцикли з кількома гетероатомами:

Шестичленні гетероцикли з одним гетероатомом:

Шестичленні гетероцикли з кількома гетероатомами:

Семичлені гетероцикли з одним і двома гетероатомами:

Молекули гетероциклів можуть містити різні замісники. Відомо також велика кількість систем, в яких гетероцикли конденсовані між собою та з іншими ароматичними або гідроароматичними циклами. Конденсовані гетероциклічні системи складають структурну основу багатьох природних та синтетичних лікарських речовин.

Наявність гетероатомів у молекулах гетероциклічних сполук обумовлює значну лабільність молекул в порівнянні з іншими органічними сполуками. Це особливо проявляється у гетероциклів з кількома гетероатомами та за наявності різних замісників у молекулі. Такі похідні мають найбільшу тенденцію до розкриття циклу та рециклізації, а також до різноманітних таутомерних перетворень.

Перелічені особливості хімічної структури мають важливе значення для синтезу та аналізу гетероциклічних сполук. Крім того, є всі підстави припускати, що однією з основних причин високої біологічної активності багатьох гетероциклічних сполук є особливість їхньої хімічної структури, що забезпечує в широких межах можливість переміщення електронів.

Лікарські засоби, що мають гетероциклічну структуру, можна одержати із природної сировини або синтетичним шляхом. Деякі гетероциклічні сполуки виділяють із продуктів переробки кам'яновугільної смоли, що містить піридин та його гомологи, хінолін, ізохінолін, акридин, індол та ін. Деревна смола містить метилфуран, фурфурол. Більш складні за хімічною структурою гетероциклічні сполуки є багато алкалоїдів, вітамінів, ферментів, що містяться в рослинах.

Способи синтезу гетероциклічних сполук різноманітні. Їх синтезують з ряду аліфатичних похідних шляхом замикання циклу, перетворення гетероциклів один в одного (рециклізація), гідрування ненасичених гетероциклічних сполук до насичених, введення різних радикалів у прості структурою гетероцикли або отримання з них конденсованих систем.

Більшість методів синтезу ґрунтується на так званій гетероциклізації, тобто. на утворенні гетероциклу в результаті замикання цикл одного або двох аліфатичних сполук. Такі реакції засновані головним чином на конденсації дикарбонільних сполук (альдегідів, карбонових кислот) з аміаком або аліфатичними та ароматичними сполуками, що містять у молекулі первинну ароматичну аміногрупу. Цей загальний принцип використаний для отримання різних азотовмісних гетероциклів, що становлять структурну основу багатьох синтетичних та природних лікарських речовин. Гетероциклічні системи одержують також ароматичних і гетероциклічних сполук, що містять в молекулах аміногрупи, шляхом конденсації їх з карбонільними сполуками (альдегідами, кетонами).

РОЗДІЛ 51.

ВИРОБНИЧІ ФУРАНУ

Похідні 5-нітрофурану

Використовувані як лікарські речовини, похідні 5-нітрофурану мають різні заступники в положенні 2:

З численних синтезованих у 50-ті роки XX століття в Інституті органічного синтезу АН Латвії (С.А. Гіллер, К.К. Вентер, Р.Ю. Калнберг) похідних нітрофурану як хіміотерапевтичні засоби найбільш широко застосовують: нітрофурал (фурацилін), нітрофурантоїн (фурадонін), фуразолідон, фуразідин (фурагін).

Вихідний продукт синтезу похідних 5-нітрофурану – фурфурол (a-фурілальдегід). Його одержують з відходів деревообробної промисловості, а також із соломи, лушпиння соняшника, коробочок бавовнику шляхом обробки розведеною сірчаною кислотою та відгону з водяною парою. При цьому відбувається утворення фурфуролу з пентоз (моносахаридів) і пентозанів (полісахаридів), що містяться в цій сировині.

З фурфуролу нітруванням одержують 5-нітрофурфурол. Цей процес найбільш економічний при послідовному отриманні спочатку діацетату 5-нітрофурфуролу, який потім гідролізується розведеною сірчаною кислотою до 5-нітрофурфуролу:

Подальший синтез заснований на конденсації 5-нітрофурфуролу з різними речовинами, що містять аміногрупу, за загальною схемою:

Для синтезу нітрофуралу на 5-нітрофурфурол діють семікарбазиду гідрохлоридом:

Фуразолідон синтезують аналогічно конденсацією 5-нітрофурфуролу з 3-амінооксазолідоном-2:

При синтезі фуразидину, у якого імінна група відокремлена від нітрофуранового фрагмента етиленовим радикалом, 5-нітрофурфурол спочатку конденсують з ацетальдегідом, а потім поєднують з 1-аміногідантоїном:

Похідні нітрофурану подібні до фізичних властивостей (табл.51.1). Це жовті із зеленим відтінком кристалічні речовини, без запаху. Вони дуже мало розчинні або практично нерозчинні у воді та в етанолі (нітрофурал дуже мало і повільно розчинний), мало або помірно розчиняються в диметилформаміді, мало або дуже мало - в ацетоні. Зважаючи на наявність не тільки нітро-, а й імідної групи, нітрофурал виявляє в розчинах кислотні властивості і краще за інших розчиняється в лугах. У киплячій воді нітрофурал розчинний у співвідношенні 1:5000. Фуразидин випускають також у вигляді розчинної у воді калієвої солі.

51.1. Властивості похідних 5-нітрофурану

Лікарська речовина	Хімічна структура	Опис
Nitrofural-нітрофурал (Фурацилін)	5-нітрофурфуролу семікарбазон	Жовтий або зеленувато-жовтий дрібнокристалічний порошок без запаху. Т.пл. 230–236 °C
Nitrofurantoin-нітрофурантоїн (Фурадонін)	N-(5-нітро-2-фурфуріліден)-1-аміногідантоїн	Порошок жовтого або жовтого із зеленим відтінком кольору. Т.пл. 258–263°C (з розкладанням)
Furazolidone-фуразолідон	N-(5-нітро-2-фурфуріліден)-3-амінооксазолідон-2	Жовтий або жовтий із зеленуватим відтінком дрібнокристалічний порошок без запаху. Т.пл. 253–258 °C (з розкладанням)
Furazidin-фуразідин (Фурагін)	1 - гідантоїн	Порошок від жовтого до оранжевого кольору без запаху

Для випробування справжності використовують ІЧ-спектри похідних нітрофурану. Їх спресовують у вигляді таблеток з бромідом калію та знімають спектри в області 1900-700 см -1. ІЧ-спектри повинні повністю збігатися з ІЧ-спектрами ДСО. ІЧ-спектр нітрофуралу має смуги поглинання при 971, 1020, 1205, 1250, 1587, 1724 см -1.

Використовувані для випробувань похідних 5-нітрофурану хімічні реакції засновані на їхньому гідролітичному розщепленні, окислювально-відновних, кислотно-основних властивостях, утворенні ацисолів (нітрогрупа).

Справжність похідних 5-нітрофурану встановлюють кольорової реакції з водним розчином гідроксиду натрію. Структура продуктів, що утворюються, залежить від умов проведення реакції, особливостей хімічної будови похідних 5-нітрофурану, температури, розчинника та концентрації реактиву. Нітрофурал при використанні розведених розчинів лугів утворює ацисоль, пофарбовану в оранжево-червоний колір:

При нагріванні нітрофуралу в розчинах гідроксидів лужних металів відбувається розрив фуранового циклу та утворюється карбонат натрію, гідразин та аміак. Останній виявляють за зміною забарвлення вологого червоного лакмусового паперу:

Фуразидин після нагрівання (2 хв) з 30%-ним розчином гідроксиду натрію набуває коричневого забарвлення.

Нітрофурантоїн у розведених розчинах лугів при кімнатній температурі утворює в результаті таутомерних перетворень гідантоїну ацисоль, пофарбовану в темно-коричневий колір:

Розчин фуразолідону в тих же умовах, але при нагріванні, набуває бурого забарвлення за рахунок розриву лактонного циклу та утворення ацисолі:

Ця реакція може бути використана для відмінності нітрофуралу від нітрофурантоїну та фуразолідону.

Фуразолідон і нітрофурантоїн можна відрізнити один від одного за різним забарвленням продуктів взаємодії з їдкими лугами в середовищі неводних розчинників основного характеру, наприклад диметилформаміду. Як реактив використовують водно-спиртовий розчин гідроксиду калію. Нітрофурантоїн при цьому послідовно забарвлюється в жовтий, а потім в коричнево-жовтий і світло-коричневий колір. Фуразолідон набуває червоно-фіолетове фарбування, що переходить у темно-синє, а потім у фіолетове або червоно-фіолетове.

Характерні кольорові реакції, що дозволяють відрізняти один від одного похідні 5-нітрофурану, дає спиртовий розчин гідроксиду калію в поєднанні з ацетоном: нітрофурал набуває темно-червоне забарвлення, нітрофурантоїн - зеленувато-жовте, що переходить у буре з випадінням бурого осаду, фуразолін. фарбування, що переходить у буре, фуразидин набуває червоного фарбування з випаданням об'ємного червоного осаду.

Нітрофурал, нітрофурантоїн та фуразолідон ідентифікують за допомогою загальної реакції утворення 2,4-динітрофенілгідразону (температура плавлення 273 °C). Він випадає в осад при кип'ятінні розчину лікарської речовини в диметилформаміді з насиченим розчином 2,4-динітрофенілгідразину та 2М розчину хлороводневої кислоти.

Розчин нітрофуралу в диметилформаміді після додавання свіжоприготовленого 1%-ного розчину нітропрусиду натрію та 1М розчину гідроксиду натрію дає червоне фарбування. Нітрофурантоїн у цих умовах набуває жовтого, а фуразолідон (через 5 хв) – оливково-зелене фарбування.

Похідні нітрофурану утворюють у слаболужному середовищі пофарбовані нерозчинні комплексні сполуки із солями срібла, міді, кобальту та інших важких металів. При додаванні до розчину нітрофурантоїну (в суміші диметилформаміду і води) 1%-ного розчину сульфату міді (II), декількох крапель піридину і 3 мл хлороформу, після струшування хлороформний шар набуває зеленого забарвлення. Комплексні сполуки нітрофуралу та фуразолідону у цих умовах не вилучаються хлороформом.

Окисно-відновні реакції (утворення «срібного дзеркала», з реактивом Фелінга) можуть бути виконані після лужного гідролізу, що супроводжується утворенням альдегідів.

При випробуваннях на чистоту встановлюють похідних 5-нітрофурану допустимий вміст сторонніх домішок (від 0,4 до 1%). Випробування виконують методом ТСХ, використовуючи готові хроматографічні пластинки типу Силуфол УФ-254 або Силікагель Г різні системи розчинників для висхідної хроматографії. Проявником служить фенілгідразину гідрохлорид або УФ-світло при довжині хвилі 254 нм. Порівнюють зі свідками кількість, величину та забарвлення плям на хроматограмах. У фуразидині визначають відсутність домішок, що легко обвугливаються (при 250 °C).

Кількісне визначення виявляє відновлювальні властивості нітрофуралу виконують йодометричним методом, заснованим на окисленні йодом у лужному середовищі (для поліпшення розчинності до навішування додають хлорид натрію і суміш підігрівають). Титрований розчин йоду в лужному середовищі утворює гіпоїодит:

I 2 + 2NaOH ® NaI + NaIO + H 2 O

Гіпоіодит окислює нітрофурал до 5-нітрофурфуролу:

Після закінчення процесу окислення нітрофуралу розчин підкислюють і титрують надлишок йоду, що виділився, тіосульфатом натрію:

NaI + NaIO + H 2 SO 4 ¾® I 2 + Na 2 SO 4 + H 2 O

I 2 + 2Na 2 S 2 O 3 ¾® 2NaI + Na 2 S 4 O 6

Нітрофурантоїн (ФС) і фуразолідон, що виявляють слабкі основні властивості, кількісно визначають методом неводного титрування в диметилформаміді. Титрують 0,1 М розчином метилату натрію (індикатор тимоловий синій).

Відомий спосіб визначення нітрофуралу броматометричним методом, заснованим на окисленні гідразинової групи у присутності концентрованих кислот при температурі 80-90 °C:

H 2 N–NH 2 ¾® N 2 + 2H 2 O

Фуразидин-калій кількісно визначають ацидиметрично, титруючи 0,01 М розчином хлороводневої кислоти (індикатор бромтимоловий синій).

Для встановлення справжності та кількісного визначення нітрофуралу використовують УФ-спектри його 0,0006%-них розчинів у суміші диметилформаміду з водою (1:50). Максимуми поглинання такого розчину в області 245-450 нм знаходяться за 260 і 375 нм, а мінімум - при 306 нм. Максимуми другої смуги поглинання (365-375 нм) специфічніші для похідних 5-нітрофурану, т.к. обумовлені наявністю різних електронодонорних груп у положенні 2 фуранового циклу. Кількісне спектрофотометричне визначення виконують при 375 нм та розраховують вміст з використанням стандартного зразка нітрофуралу.

Для випробування справжності нітрофурантоїну, фуразолідону і фуразидину використовують УФ-спектри розчинів в області 240-450 нм. Розчинником є ​​диметилформамід з водою або ацетатним буферним розчином. У цих умовах нітрофурантоїн має максимуми поглинання при 266 і 367 нм; фуразолідон - максимуми при 260 і 367 нм та мінімум - при 302 нм; фуразидин – максимуми при 292 і 396 нм. Кількісне спектрофотометричне визначення фуразолідону виконують при 367 нм (розчинник 0,5% розчин диметилформаміду у воді). Зміст розраховують за ДСО фуразолідону або за величиною питомого показника поглинання (750). Фуразидин кількісно визначають при довжині хвилі 396 нм (розчинник 0,6% розчин диметилформаміду в ацетатному буферному розчині). Розрахунки виконують за ДСО стандартного зразка фуразидину.

Розчинником для УФ-спектрофотометричного визначення може служити 50% розчин сірчаної кислоти, в якому нітрофурал, нітрофурантоїн і фуразолідон мають максимуми поглинання при 227 нм.

Кількісне визначення нітрофуралу, нітрофурантоїну та фуразолідону можна проводити фотоколориметричним методом, заснованим на використанні кольорових реакцій з їдким лугом у різних розчинниках.

Похідні 5-нітрофурану зберігають за списком Б у прохолодному місці в добре закупореній тарі, що оберігає від дії світла та вологи.

Нітрофурал призначають зовнішньо для лікування та попередження гнійно-запальних процесів (у вигляді 0,02%-них водних, 0,066%-них спиртових розчинів і 0,2%-ної мазі) та внутрішньо (по 0,1 г) для лікування бактеріальної дизентерії . Нітрофурантоїн призначають внутрішньо для лікування інфекційних захворювань сечових шляхів (по 0,1-0,15 г). Фуразолідон у тих же дозах менш токсичний і активніший. Призначають при змішаних інфекціях. Фуразидин застосовують внутрішньо по 0,1-0,2 г і місцево у вигляді очних крапель 1:13000, для промивання ран, опіків та ін. Фуразидин калію застосовують при тяжких інфекційно-запальних процесах. Вводять у вигляді 1%-ного розчину внутрішньовенно.

Похідні бензофурану

Бензофуран лежить в основі хімічної структури двох лікарських речовин, різних за фармакологічною дією – аміодарону та гризеофульвіну (табл. 41.2).

Аміодарон - синтетичний антиангінальний та антиаритмічний засіб. Гризеофульвін – антибіотик, що продукується різними видами цвілевих грибів, зокрема Penicillium nigricans griseofulvum. При біосинтезі накопичується в міцелії та ферментативному розчині, звідки вилучається екстракцією хлороформом. Екстракт упарюють, залишок екстрагують гарячим бензолом і перекристалізовують з етанолу. Він має протигрибкову дію.

Крім бензофуранового ядра, в молекулі аміодарону є фенільний радикал з двома атомами йоду та два аліфатичні ланцюги (табл. 51.2). Основою хімічної структури гризеофульвіну є гетероциклічна система гризан, що включає 2,3-дигідробензофуран і конденсований з ним (у положенні 2) циклогексан:

51.2. Властивості лікарських речовин, похідних бензофурану

Аміодарон і гризеофульвін – білі або з жовтуватим (кремуватим) відтінком кристалічні речовини. Аміодарон дуже мало розчинний у воді, помірно розчинний в етанолі, легко розчинний у метиленхлориді. Гризеофульвін практично нерозчинний у воді та ефірі, мало розчинний в етанолі, ацетоні, бутилацетаті, легко розчинний у диметилформаміді.

Для випробування справжності аміодарону та гризеофульвіну використовують ІЧ-спектроскопію, УФ-спектрофотометрію, а також методи ТСХ та ВЕРХ. Порівнюють ІЧ-спектри випробуваних речовин і стандартних зразків, знятих у дисках з бромідом калію в області 4000-400 см-1 (аміодарон) або 3300-680 см-1 (гризеофульвін). Вони мають повністю збігатися. З тими ж стандартними зразками порівнюють УФ-спектри поглинання гризеофульвіну в області 230-300 нм. Його розчини в етанолі повинні мати максимуми поглинання при 231 та 291 нм. Хроматограми випробуваного та стандартного розчинів аміодарону, отримані на пластинках силікагелю F 254 , не повинні відрізнятися за розташуванням та інтенсивністю забарвлення основної плями (в УФ-світлі). Повинні також збігатися часи утримання аміодарону та його ДСО при виконанні аналізу методом ВЕРХ.

Для випробування справжності використовують кольорові реакції. Розчин гризеофульвіну в концентрованій сірчаній кислоті під дією дихромату калію набуває темно-червоного забарвлення. Якщо помістити в пробірку аміодарон, додати дихромат калію і концентровану сірчану кислоту, накрити пробірку фільтрувальним папером, змоченим розчином дифенілкарбазиду в оцтовій кислоті, папір забарвлюється в фіолетово-червоний колір. Справжність гризеофульвіну встановлюють також по блакитно-бузковому світінню нанесеного на фільтрувальний папір його 1% розчину в ацетоні, що виникає при опроміненні ртутно-кварцовою лампою. При нагріванні до кипіння спиртового розчину гризеофульвіну з 0,2 г бісульфіту натрію та 2 мл розчину гідроксиду натрію з'являється лимонно-жовте фарбування. Той же розчин після додавання концентрованої хлороводневої кислоти і порошку магнію набуває жовтого забарвлення, що переходить у жовто-коричневе. Забарвлена ​​сполука витягується аміловим спиртом.

Аміодарон відчувають наявність хлорид-иона.

Для випробування на чистоту аміодарону використовують різноманітні методи. Наявність домішки йодидів визначають фотоколориметричним методом інтенсивності поглинання випробуваного і стандартного розчинів при довжині хвилі 420 нм після дії розчином йодату калію в кислому середовищі. Домішки споріднених за структурою сполук (не більше 0,5%) та домішка (2-хлоретил)-діетиламіну (не більше 0,2%) визначають методом ТСХ. Залишкові розчинники: ацетон (не більше 0,5%), метиленхлорид (не більше 0,01%) визначають методом ГРХ із плазмово-іонізаційним детектором.

Методом ВЕРХ на хроматографі з УФ-детектором встановлюють наявність у гризеофульвін специфічних домішок з відносними часами утримання 0,56-0,57; 0,87-0,88 та 1,09-1,10. Рухлива фаза складається з води, ацетонітрилу та крижаної оцтової кислоти (49:45:1). Детектують за довжини хвилі 291 нм. Сумарний вміст домішок має перевищувати 2%. При випробуванні на чистоту порошку гризеофульвін потрібно мікроскопічний контроль за допомогою окулярмікрометра, т.к. його активність підвищується із збільшенням ступеня дисперсності та досягає оптимального значення при розмірі кристалів не більше 4 мкм. Проводиться також випробування мікробіологічну чистоту.

Кількісне визначення аміодарону (з НД) виконують методом нейтралізації. Наважку розчиняють у суміші етанолу та 0,01 М розчину хлороводневої кислоти. Титрують з використанням потенціометра 0,1 М розчином гідроксиду натрію. Обсяг титранта, що пішов на титрування, встановлюють на кривої потенціометріческой між двома точками перегину.

Кількісне визначення аміодарону та гризеофульвіну можна виконати методом ВЕРХ. При визначенні гризеофульвін використовують рухливу фазу вода-ацетонітрил-тетрагідрофуран (60:35:5). Детектують при довжині хвилі 254 нм, порівнюючи зі стандартним розчином гризеофульвіну метанолі.

Можна визначити вміст гризеофульвіну спектрофотометричним методом (МФ) при довжині хвилі 291 нм, використовуючи як розчинник безводний етанол. Розрахунки виконують за величиною питомого показника поглинання (686). Відомий фотоколориметричний метод, заснований на використанні кольорової реакції зі стабілізованою сіллю діазонію з 4-аміно-2',5'-диметоксибензаніліду. Описано люмінесцентний спосіб визначення гризеофульвіну.

Зберігають аміодарон та гризеофульвін за списком Б у сухому, захищеному від світла місці при температурі не вище 25 °C, у добре закупореній тарі. Застосовують аміодарон внутрішньо при хронічній ішемії серця із синдромом стенокардії та порушенням серцевого ритму у вигляді таблеток по 0,2 г або вводять внутрішньовенно 5%-ний розчин. Гризеофульвін, що є фунгіцидним засобом, призначають внутрішньо у таблетках по 0,125 г або зовнішньо у вигляді 2,5%-го лініменту (суспензії) для лікування хворих на дерматомікози, спричинені патогенними грибами.

РОЗДІЛ 52.

Мал. 1. Найпростіші гетероциклічні з'єднання

Класифікація гетероциклічних сполук.

Залежно від природи гетероатома розрізняють кисень-, азот-і сірковмісні сполуки. Існують і з'єднання, у складі яких є одночасно кілька однакових (рис. 2, діоксан) або різних гетероатомів (рис. 2, тіазол, оксазин). З іншого боку, їх поділяють насичені сполуки (рис. 1, пиперидин) і ненасичені, тобто. містять кратні зв'язки (рис. 1, фуран, піридин, тіофен). Залежно від числа циклічних фрагментів в молекулі розрізняють моноядерні моноциклічні сполуки (рис. 1) і поліядерні містять кілька циклів, причому цикли можуть бути конденсовані (містити два загальних атоми, рис. 2, індол), або з'єднані простим зв'язком (рис. 2, біпіриділ). У особливу групу виділяють макроциклічні сполуки, звані краун-эфиры (crown англ.корона), що містять понад чотири гетероатоми і більше десяти ланок у структурі циклу (ланкою називають фрагмент з двох хімічно зв'язаних атомів, (рис. 2).

Мал. 2. РІЗНІ ТИПИ БІЛЬШ СКЛАДНИХ ГЕТЕРОЦИКЛІЧНИХ СПОЛУК: із двома однаковими (діоксан), або різними (тіазол, оксазин) гетероатомами. Біядерні сполуки: з конденсованими (індол) або розділеними циклами (біпіридил). Краун-ефіри з'єднання з великими циклами (макроциклічні).

Номенклатура гетероциклічних сполук.

Для великої групи гетероциклічних сполук допускають використання тривіальних ( см. ТРИВІАЛЬНІ НАЗВИ РЕЧОВИН) назв, що склалися історично (наприклад, рис. 1), всього таких назв близько 60. В інших випадках назви (їх називають систематичними) складають за спеціальними правилами ІЮПАК (Міжнародний Союз Теоретичної та Прикладної Хімії), які в цьому випадку своє і від тієї системи, яка прийнята більшості органічних сполук інших класів. Зі спеціально запропонованих для цієї мети коренів і приставок формують назву, дотримуючись обумовленого порядку. У його основі лежить корінь, що з двох складів. Перший склад вказує на кількість ланок циклу, наприклад, склад ір» (Дві переставлені літери з латинського кореня «t ri») відповідає тричленному циклу, склад « ет» (Фрагмент латинського t et ra) ¦ чотириланковий цикл, склад « ок» (частина латинського oc ta) використовують для восьмичленних циклів. Походження деяких інших складів, що позначають розмір циклу, не завжди логічно обґрунтовано, наприклад, для шестичленних циклів використовують склад ін», взятий із назви поширеного гетероциклу «пірид ін(рис. 1).

Другий склад укаює, чи є гетероцикл насиченим | ан», або ненасиченим | склад « він»(аналогія з назвами вуглеводнів: ет анет ін). Перед коренем поміщають приставку, що позначає природу гетероатома: Окса, S тіа, N аза. Оскільки корінь часто починається з голосної літери, у приставці зазвичай опускають останню літеру "а". В результаті насичений тричленний цикл, що містить S, називають тііран (рис. 3А): « ти-» скорочена приставка «тіо-», частина кореня « ір» позначає тричленний цикл, а друга частина кореня « ан» відповідає насиченому з'єднанню. Аналогічно тричленний Про містить ненасичений цикл називають оксирен (рис. 3Б). Якщо в гетероциклі кілька гетероатомів, їх положення вказують за допомогою числових індексів, пронумерувавши попередньо атоми в циклі, а кількість таких атомів позначають приставками ді-, три-і т.д., наприклад, 1,3,5-триазин (рис. 3В). Якщо є різні гетероатоми, їх згадують у такому порядку: O > S > N (цей встановлений порядок носить умовний характері і не пов'язані з хімічними властивостями). В кінці назви за допомогою кореня вказують розмір циклу та ненасиченість, наприклад, 1,2,6-оксадіазин (рис. 3Д). Спосіб написання коренів для N-циклів, що містять, дещо відрізняється від описаного вище, що також спеціально обумовлено, наприклад, корінь « ін» у назві 1,2,6-оксадіазин (рис. 3Д) позначає одночасно і шестичленний та ненасичений цикл.

Правила складання систематичних назв застосовні до будь-яких гетероциклічних сполук, у тому числі і до тих, для яких є усталені тривіальні назви, наприклад, біциклічна сполука з тривіальною назвою хінолін (рис. 3Е) систематична назва бензазин. Часто хіміки замість складної системи систематичних назв використовують більш просту, засновану на тривіальних назвах: у молекулі «виокремлюють» фрагмент тривіальної назви та за допомогою цифрових індексів вказують положення заступників. За такою схемою складено назву 8-оксихінолін (рис. 3Ж).

Мал. 3. СИСТЕМАТИЧНІ НАЗВИ ГЕТЕРОЦИКЛІЧНИХ СПОЛУК(А-Д). Зіставлення систематичної та тривіальної назви (Е). Використання тривіального терміна під час складання назви (Ж). У 8-оксихіноліні (Ж) два атоми вуглецю, що належать одночасно двом циклам, не нумерують,т.к. у них не може бути заступників.

Хімічні властивості гетероциклічних сполук.

Три- і чотиричленні гетероцикли є напруженими системами, для них характерні реакції з розкриттям циклу. Етиленоксид (при 150° С та тиску 2 мПа) гідролізується, утворюючи етиленгліколь (рис. 4А). Реакція О-содержащих напружених циклів зі спиртами призводить до сполук з ОН-групою і простим ефірним зв'язком (целозольви, рис. 4Б), а при дії на них галогенводнів утворюються сполуки, що містять Hal і ОН-групу (галогенгідрини, рис. 4В). N-містять напружені цикли, взаємодіючи з галогеноводородами утворюють галогеналкіламіни (рис. 4Г).

Мал. 4. П'яти-і шестичасті ненасичені гетероциклічні з'єднання, а також їх похідні мають ароматичністю, тому їх хімічна поведінка нагадує властивості ароматичних сполук (похідних бензолу) при різних перетвореннях циклічний фрагмент порівняно стійкий, а атоми Н при вуглецевих атомах кільця, як у бензолу, можуть заміщатися різноманітними групами ( см. ХІМІЯ ОРГАНІЧНА). При сульфуванні (рис. 5А), нітруванні (рис. 5Б), ацилюванні (рис. 5В, Г) атоми Н заміщаються відповідними групами, а цикл зберігається незмінним. Тим не менш, стійкість циклічних фрагментів у таких сполуках нижче, ніж у бензольного циклу, тому всі реакції заміщення проводять більш м'яких умовах.

Мал. 5. РЕАКЦІЇ ЗАМІЩЕННЯв гетероциклічних сполуках: А сульфування, Б нітрування, В, Г ацетилювання. Подібно до реакцій заміщення в бензольному ядрі, циклічний фрагмент залишається незмінним.

Для виникнення ароматичної системи в циклах середнього розміру (57-ланкових) потрібно 6 р-електронів ( див.АРОМАТИЧНІСТЬ). Кожен подвійний зв'язок складається з двох зв'язків ( см. ОРБІТАЛІ), першу утворюють два s-електрона двох сусідніх атомів, а другу утворює пара р-електронів (позначені точками всередині циклу піридину, рис. 6А). Шестиелектронна система у піридині утворюється за рахунок п'яти р-електронів, що належать атомам вуглецю (чорні точки) та одного р-електрону від азоту (синя точка). В результаті неподілена електронна пара азоту (червоні точки) не бере участі в утворенні ароматичної системи, тому такий атом азоту може бути донором (що дає електрони) при утворенні донорно-акцепторного зв'язку (це ж властивість мають і аміни). Часто такий донор називають Льюїсовською основою, оскільки він виявляє властивості, типові для основи: утворює з мінеральними кислотами стійкі солі (рис. 6А), які є комплексними сполуками. Аналогічно поводиться хінолін (рис. 6б), який можна розглядати як похідне піридину. Найбільш яскраво властивості основи проявляються у 8-оксихіноліну (рис. 3Ж). Ця сполука міцно пов'язує іони більшості металів, утворюючи два звичайні хімічні зв'язки атома металу з двома атомами О, і два донорно-акцепторні зв'язки з атомами N. Такі комплекси називають хелатними (від грецьк. chele ? клешня) або клешневидними. Цю властивість 8-оксихіноліну широко використовують в аналітичній хімії для кількісного визначення металів.

Мал. 6. УТВОРЕННЯ КОМПЛЕКСНИХ СОЛІЙза участю шестичленних N-місних гетероциклів (А, Б). Хелатні комплекси іонів металів (В).

При переході від шестичленних до п'ятичленних N-насичених ненасичених гетероциклів (піррол, рис. 7) ситуація змінюється. В цьому випадку неподілена електронна пара азоту (рис. 7, червоні точки) залучена в утворення шестиелектронної ароматичної системи і не може брати участь в утворенні донорно-акцепторного зв'язку, в результаті виразно виявляються кислотні властивості зв'язку N-H: водень може заміщатися металом (рис. 7) . Такі металовиробні є зручними проміжними сполуками для приєднання азоту алкільних (рис. 7А) або ацетильних груп (рис. 7Б).

П'ятичленний гетероцикл імідазол (рис. 7В), що містить два атоми N, також являє собою ароматичну сполуку в освіті циклу бере участь 6 р-електронів. Цікаво, що він має одночасно і кислотні та основні властивості. Атом N у групуванні N-H може реагувати як кислота, аналогічно піролу (рис. 7А, Б), другий атом N за властивостями нагадує такий же атом у піридині, для нього характерні реакції, показані на рис. 6А.

Мал. 7. КИСЛОТНІ ВЛАСТИВОСТІ П'ЯТИЧЛЕННОГО ГЕТЕРОЦИКЛУ ПІРРОЛУ(А, Б). Поєднання кислотних та основних властивостей в імідазолі (В). Два атоми N в імідазолі і електрони, що їм належать, відзначені різними кольорами.

Гетероциклічні сполуки одержують за допомогою різних конденсаційних процесів, що проходять через стадію замикання циклу (рис. 8А-В). Перебіг таких реакцій у потрібному напрямку стимулюється тим, що в результаті утворюються порівняно стабільні гетероароматичні сполуки. Деякі гетероциклічні сполуки одержують, взявши за основу сполуки подібного складу. При декарбонілировании (видаленні СО) фурфуролу отримують фуран (рис. 8Г, фурфурол усталену тривіальну назву, що неточно відображає склад, правильніше, фурфураль). Гідрування фурану призводить до тетрагідрофурану (рис. 8Д).

Мал. 8. СПОСОБИ ОТРИМАННЯ ГЕТЕРОЦИКЛІЧНИХ СПОЛУК

У ненасичених п'ятичленних гетероциклах один гетероатом замінюється на інший без зміни циклічного фрагмента (рис. 9).

Мал. 9. Взаємоперетворення п'ятичленних гетероциклів

Багато гетероциклічних сполук отримують переробкою природних продуктів. Піррол та індол (рис. 2) містяться в кам'яновугільній смолі, тіофен видобувають із продуктів коксування кам'яного вугілля та термічного розкладання горючих сланців, фуран виділяють із продуктів сухої перегонки деяких порід деревини. Пиридин (рис. 1) одержують із кам'яновугільної смоли, продуктів сухої перегонки дерева та торфу. Фурфурол (рис. 8) отримують гідролізом рослинної сировини (кукурудзяних качанів, вівсяного та рисового лушпиння) у присутності розведених мінеральних кислот.

Участь гетероциклічних сполук у біологічних процесах.

Три сполуки урацил, тимін і цитозин, які являють собою похідні азотовмісного гетероциклу піримідину (рис. 10, у дужках), а також два похідних гетероциклу пурину (рис. 10, у дужках) гуанін і аденін, входять до складу нуклеїнових порядок чергування цих гетероциклів уздовж полімерних ланцюгів ДНК та РНК визначає всю спадкову інформацію живого організму та спосіб збирання білкових молекул.

Рис.10. ГЕТЕРОЦИКЛІЧНІ СПОЛУКИ, що входять до складу нуклеїнових кислот

Деякі амінокислоти (рис. 11), що беруть участь в утворенні білків, також містять гетероциклічні фрагменти: триптофан включає фрагмент індолу (рис. 2), в гістидині є цикл імідазолу (рис. 7), пролін похідне піролідину.

Фрагменти гетероциклів є у структурі багатьох біологічно-активних речовин, серед лікарських препаратів, що найбільш використовуються, понад 60% складають гетероциклічні сполуки. Чотиричленний цикл азетидинон (рис. 11) входить до складу антибіотиків пеніциліну і цефалоспорину, аскорбінова кислота (вітамін С) містить у своєму складі фурановий гетероцикл, інший вітамін нікотинамід включає фрагмент піридину, молекула кофеїну «побудована» на базі згаданого 10).

Мал. 11. ПРИСУТНІСТЬ ФРАГМЕНТІВ ГЕТЕРОЦИКЛІЧНИХ СПОЛУКу структурі біологічно важливих молекул

Для всіх сполук (рис. 10), за винятком азетидинону, наведено тривіальні назви, які утвердилися і увійшли до вживання до того, як були сформульовані правила систематичної номенклатури.

Застосування гетероциклічних сполук.

Діоксан (рис. 2) і тетрагідрофуран (рис. 8) широко використовують як високополярні розчинники в органічному синтезі.

Фурфурол (рис. 8) є вихідним продуктом для одержання фурану (рис. 8), тетрагідрофурану, а також для синтезу деяких лікарських препаратів (фурацилін).

При конденсації фурфуролу в кислому середовищі утворюються полімерні продукти (фуранові смоли), що за будовою нагадують фенольні смоли, метиленові групи СН 2 , що з'єднують гетероцикли (рис. 12А). При нагріванні таких смол у присутності кислотних каталізаторів (наприклад, толуолсульфокислота) подвійні зв'язки розкриваються з утворенням поперечних зшивок, в результаті полімер переходить у нерозчинний стан, що дозволяє його використовувати як сполучний при виготовленні різних наповнених пресматеріалів: скло- та вуглепластиків, деревоволокнистих плит та т.п. У твердому стані фуранові полімери являють собою хімічно стійкі речовини (до 300° С), це дозволяє застосовувати їх як корозійностійкі і вогнестійкі герметики і мастики.

При конденсації ароматичних тетрамінів (4 аміно-групи) з ефірами ароматичних дикарбонових кислот ( див.СКЛАДНІ ЕФІРИ) утворюються полімери, у структурі яких у процесі синтезу виникають фрагменти бензімідазолу (рис. 12Б). Такі полімери, що дістали назву полібензімідазоли, мають високу міцність і термостійкість (до 500° С), з них виготовляють плівки, волокна (торгова назва АРМОС і РУСАР), армовані пластики.

Мал. 12. ПОЛІМЕРИ, ЩО МІСТЮТЬ У ЛАНЦЮГУ ГЕТЕРОЦИКЛІЧНІ ФРАГМЕНТИ: фурановий полімер (А), полібензімідазол (Б).

Похідні бензімідазолу входять до складу лікарських засобів (дибазол).

Індол (рис. 2) застосовують як фіксатор запахів у парфумерній промисловості та при виготовленні деяких ліків (індометацин).

Михайло Левицький

Ароматичні гетероцикли є плоскими циклічними системами, що містять замість одного або декількох атомів вуглецю, атоми кисню, сірки, азоту. Ароматичними їх називають унаслідок того, що вони задовольняють усім критеріям, властивим будь-якій ароматичній системі, а саме:

· Система є циклічною

· Цикл є плоским

· Є поєднання по всьому циклу, тобто можливість безперешкодної справакалізації будь-якого з p-електронів по всій системі, завдяки наявності негібридизованих р-орбіталей

· Число справакалізованих p-електронів, що беруть участь у поєднанні, відповідає, згідно з правилом Хюккеля, прояву ароматичних властивостей, а саме, дорівнює 4n+2, де n- будь-яке натуральне число, включаючи 0.

Серед ароматичних гетероциклічних сполук найбільш широко поширені і, відповідно, становлять найбільший інтерес, п'яти- і шестичленні гетероцикли, що включають в себе азот, сірку і кисень, а також ці ж системи, конденсовані з бензольним кільцем.

До п'ятичленних циклічних систем з одним гетероатомом відносяться: пірол, фуран і тіофен:

З п'ятичленних гетероциклів із двома гетероатомами найбільший практичний інтерес становить імідазол.

До конденсованих з бензольним кільцем п'ятичленних гетероциклів відносяться: 2,3-бензопіррол (індол, I), 3,4-бензопіррол (ізоіндол, II), бензімідазол(III), бензофуран(IV) і 2,3-бензотіофен(V):

Найбільш важливими із шестичленних гетероциклів є: піридин, піримідин, хінолін (бензопіридин) та пурин.

Характерною особливістю п'ятичленних гетероциклічних сполук є одночасне поєднання властивостей як ароматичного з'єднання, так і дієна. Схильність до реакцій і іншого типів, проте, вони різна і пов'язані з природою гетероатома. Так, "ароматичні" властивості зменшуються в ряду: тіофен > пірол > фуран. У цьому їх ароматичні системи менш стійкі, ніж в бензолу.

При знаходженні гетероатома у кільці він взаємодіє з його електронною системою за двома напрямками. Як електронегативні елементи, азот, сірка і кисень, відтягують електронну щільність з кільця по індуктивному ефекту, що поширюється по системі s - зв'язків. Однак вирішальний внесок робить мезомерний ефект, що має в кожному з цих випадків протилежний індуктивному ефекту напрямок. Таким чином, молекула п'ятичленної гетероциклічної сполуки стає поляризованою, де “позитивним” центром поляризації є гетероатом. Електричні моменти диполів зменшуються у тому порядку, як і ароматичні властивості. Найбільш електронегативний кисень має меншу схильність до усуспільнення своєї пари електронів в ароматичній системі, тому фуран має найменші ароматичні властивості в ряді тіофен-піррол-фуран.

Менша стійкість ароматичних систем у п'ятичленних гетероциклів пояснюється двоїстою природою np-електронної пари гетероатома, невідповідністю валентних кутів усередині циклу значенню 120 градусів, характерному для sp2-гібридизованого атома вуглецю, а також сильною поляризацією зв'язку вугілля. В результаті найбільша електронна густина зосереджена на найближчих до гетероатому атомах вуглецю (a - положення). На віддалених від нього b - атомах вуглецю електронна густина нижче. Усе це визначає хімічні властивості сполук цього. П'ятичленові гетероцикли загалом легше вступають у реакції електрофільного заміщення порівняно з незаміщеним бензолом. Заміщення проходить за положенням 2, якщо воно зайняте, заміщаються атоми третього атома вуглецю

Зовсім інакше дається взнаки наявність гетероатома (азоту) в шестичленному циклі піридину. Неподілена пара електронів азоту не бере участі в утворенні ароматичної системи, тому, на відміну від піролу, піридин виявляє виражені основні властивості, а на відміну від бензолу, його ароматична система збіднена електронною щільністю внаслідок прояву негативного індуктивного ефекту азоту. Тому піридин вступає в реакції електрофільного заміщення в значно жорсткіших умовах, ніж незаміщений бензол, і положення 3 щодо азоту. Одночасно для піридину характерні реакції нуклеофільного заміщення, що йдуть з більшою легкістю, ніж у незаміщеного бензолу з тих же причин.

Гетероциклічні сполуки надзвичайно поширені у живої природі. Так, гетероцикли сімейств пурину та піримідину є невід'ємною частиною нуклеїнових кислот, відповідальних за зберігання та передачу спадкової інформації. Взаємодія пуринових та піримідинових похідних за системою водневих зв'язків лежить в основі процесів реплікації, транскрипції та трансляції, основ функціонування будь-якої живої клітини.

У техніці та промисловості гетероциклічні сполуки знаходять застосування як розчинників (тетрагідрофуран, піридин), компонентів барвників, є важливими компонентами багатьох синтетичних лікарських засобів, вихідними сполуками при синтезах цілого ряду важливих хімічних сполук.

Хімічні властивості

П'ятичлені ароматичні гетероцикли та їх похідні

Як було зазначено, стійкість ароматичної системи зменшується у ряду: Тіофен > Піррол > Фуран .

Найменш ароматичний фуран, приєднуючи в кислому середовищі протон по атому кисню, утворює дієнову систему, схильну до полімеризації та осмолення. Тому реакції електрофільного заміщення у фурані (які проходять так само легко, як і в фенолах) проводять у нейтральних і лужних середовищах. Так, фуран ацилюється ангідридами кислот у присутності SnCl 4 , сульфується піридинсульфотриоксидом (безкислотний сульфуючий агент, піридин зв'язує протони, що утворюються при сульфуванні), нітрується ацетилнітратом:

Галогенування фурану галогенами призводить до заміщення всіх чотирьох атомів водню:

Моногалоїдні похідні отримують непрямим шляхом:

Фуран легко вступає в реакцію Дільса-Альдера з дієнофілами (малеїновий ангідрид):

При нагріванні з розведеною соляною кислотою цикл легко розкривається:

Фурановий цикл набуває стійкості за наявності в ньому електроноакцепторних заступників: -NO 2 , -CHO, -COOH, -SO 2 OH, галогени.

З похідних фурану велике значення має тетрагідрофуран, що застосовується в якості розчинника, одержуваний при гідруванні фурану на нікелевому каталізаторі.

Тіофен по ароматичності найбільш близький до бензолу і для нього характерні всі реакції електрофільного заміщення, що протікають з більшою легкістю ніж у незаміщеного бензолу. Так, одним із способів очищення технічного бензолу від тіофену є обробка бензолу сірчаною кислотою на холоді:

Сульфакислота тіофену, що утворюється при цьому, розчиняється в сірчаній кислоті. Тіофен стійкий у сильнокислих середовищах, але атом сірки чутливий до окислення, тому при нітруванні тіофену не застосовують азотну кислоту, а використовують ацетилнітрат (див. фуран).

При галогенуванні в тіофені заміщаються лише 2 атоми водню:

Бромтіофен легко утворює магнійорганічні сполуки, з яких можна отримати багато похідних тіофену. При відновленні тіофену отримують тетрагідротіофен (тіофан) (I), останній може бути окислений в сульфоксид (II) або сульфолан (III):

Інтерес представляє конденсоване з'єднання тіофен-бензтіофен, похідним якого є кубовий барвник червоного кольору-тіоіндиго:

Внаслідок наявності значної частки позитивного заряду в атома азоту пірол більшою мірою виявляє кислотні властивості, ніж основні. Тим не менш, це все ж таки дуже слабка кислота, здатна віддавати протон лише при взаємодії з дуже сильними основами:

Негативний заряд аніону (I) значно справакалізовано:

тому в реакціях з галоїдними алкілами можна отримати як N-заміщені алкілпіроли (при низьких температурах):

так і a - алкілпіроли (при підвищеній температурі):

Вільний пірол на відміну від тіофену мало стійкий у кислих середовищах, також виявляючи схильність до полімеризації та окислення. Однак, підвищена електронна щільність у кільці призводить і до більшої легкості протікання реакцій електрофільного заміщення, які проходять у м'яких умовах, подібно до фурану.

Піррол має порівняно високу температуру кипіння (130 о С), яка пояснюється структуруванням при утворенні міжмолекулярних водневих зв'язків:

Імідазол, подібно до піролу, також значно структурований і має ще більшу температуру кипіння (250 про С):

Електрофільне заміщення в кільці імідазолу протікає за положеннями 4 або 5, в яких електронна щільність набагато більша, ніж у положенні 2. Атоми азоту в молекулі імідазолу рівноцінні завдяки рівновазі:

Наявність другого атома азоту в кільці значно знижує у ньому електронну щільність, що стабілізує молекулу загалом. Імідазол не боїться кислого середовища, а електрофільне заміщення протікає значно складніше, ніж у випадку з піролом. Як слабка кислота, імідазол утворює металовиробні з натрієм або реактивами Гриньяра, подібно до піролу. Отримують імідазол конденсацією гліоксалю та формальдегіду в присутності аміаку:

Методи отримання

Фуран одержують у промислових масштабах з фурфуролу, каталітичним декарбоксилюванням:

Сам фурфурол отримують кип'ятінням з розведеними кислотами п'ятиатомних вуглеводів (пентоз), які у великих кількостях містяться соняшниковому лушпинні, кукурудзяних качанах, висівках та ін.

Тіофен отримують циклізацією бутану або бутилену в парах сірки при 700 оС:

Піррол (у перекладі означає “червоне масло”) одержують піролізом амонійної солі слизової кислоти:

Або відновленням сукциніміду цинковим пилом:

Ю. К. Юр'єв відкрив реакції взаємоперетворень п'ятичленних гетероциклів, які також застосовують з метою їх отримання. Реакція йде в струмі сірководню, аміаку та води, при високих температурах, над окисом алюмінію:

Шестичленні ароматичні гетероцикли та їх похідні

Розподіл електронної щільності за атомами піридинового кільця показано на схемі:

Молекула піридину поляризована та негативний центр поляризації зосереджений на атомі азоту. Внаслідок цього, як уже було зазначено раніше, електрофільне заміщення у піридині протікає значно важче, ніж у незаміщеному бензолі, а нуклеофільне-легше, особливо при взаємодії з сильними основами:

Так, сульфування піридину піросерною кислотою протікає при 250 про С в бета-положення, нітрування нітратом калію в азотній кислоті також проходить важко, тільки при 350 про З і з виходом 15%, в той час як реакція з амідом натрію йде при порівняно невеликому нагрівання.

Атом азоту в піридині стійкий до окислювачів, тому алкілпіридини легко окислюються до піридинкарбонових кислот:

Однак, під дією перекисів, піридин легко перетворюється на окис піридину:

Остання легко піддається реакціям електрофільного заміщення, з утворенням заміщених, подібно до активованих електронодонорними заступниками похідним бензолу:

На схемі чітко видно, яким чином в окисі піридину кільце активоване до електрофільного заміщення, причому, у 2-му та 4-му положеннях.

Це важливий спосіб отримання похідних піридину, які не можуть бути одержані шляхом прямого заміщення. Після реакції заміщення окис відновлюють піридин диметилсульфоксидом.

З бензозаміщених має практичне значення 2,3-бензопіридин або хінолін. Хінолінотримують з кам'яновугільної смоли (як і сам піридин), або синтезують з аніліну та гліцерину, у присутності сірчаної кислоти та окислювача-нітробензолу ( синтез Скраупу). З гліцерину виходить що бере участь далі у реакції акролеїн:

АЛЕ-СН 2 -СН(ОН)-СН 2 -ОН +H 2 SO 4 --> CH 2 =CH-CHO + 2 H 2 O

Для піридинового кільця хіноліну характерні всі реакції самого піридину, проте реакції електрофільного заміщення йдуть у бензольному кільці, положеннях 5 або 8:

При взаємодії з окислювачами (Cr 2 O 4 2- в кислому середовищі, при нагріванні) руйнується бензольне кільце хіноліну:

Хінолін застосовується як висококиплячий розчинник, а також для синтезу лікарських препаратів та барвників.

Піримидин, який відрізняється від піридину наявністю двох атомів азоту в кільці, за положеннями 1 і 3, має більший частковий позитивний заряд у положеннях 2, 4 і 6, і менший - у положенні 5, тому він інертний до електрофільних атак:

З цієї причини піримідин стійкий до дії окислювачів. Хороша розчинність у воді пояснюється утворенням водневих зв'язків за участю атомів азоту.

Похідні піримідину: цитозин (I), тімін (II) та урацил (III) є найважливішими компонентами нуклеїнових кислот, невід'ємними частинами будь-якої живої матерії:

Конденсоване похідне імідазолу і піримідину (пурін, I) - так само основоположник азотистих основ, найважливіших компонентів нуклеїнових кислот: аденіну (II) та гуаніну (III):

Алкалоїди

Алкалоїди- група речовин, основу яких становлять азотисті основи, що витягуються з рослин і мають сильну фізіологічну дію на організм ссавців, зазвичай на нервову систему. Завдяки сильній фізіологічній дії ця група речовин набула важливого значення у вигляді ліків і багато алкалоїдів застосовувалися для цих цілей ще до їх індивідуального виділення та встановлення структури-просто у вигляді настоянок рослин. Ще раніше соки алкалоїдоносних рослин використовувалися як сильні отрути. Алакалоїдоносними рослинами є в основному рослини кількох сімейств: пасльонових, лютикових, макових, моренових, складноцвітих та деяких інших. Часто один вид рослин містить кілька алкалоїдів. У рослинах алкалоїди пов'язані в солі, утворені кислотами -яблучної, винної, лимонної і т.д.

Алкалоїд пілокарпінбув виділений (Арді, 1895) з листя PilicarpusJaborandi, що росте в Африці, і знайшов застосування у боротьбі з глаукомою, захворюванням очей, пов'язаним із підвищенням внутрішньоочного тиску:

Коніїн(головний алкалоїд боліголова, сильна отрута) являє собою альфа-пропілпіперидин:

У висохлому соку, виділеному з надрізів на головках маку (опій), є алкалоїд папаверин, будову якого встановив Гольдшмідт Папаверин знаходить широке застосування в медицині як судинорозширювальний засіб:

У соку недозрілих головок маку знаходяться близькі по будові алкалоїди. морфіні кодеїн:

Йохімбін- алкалоїд кори африканської рослини коріанте іохімбе- знаходиться в цій корі разом із рядом його ізомерів. Компонент харчових добавок «Гінгко-Форте» та «Гінгко-Білоба». Споріднений йому резерпін-алкалоїд індійської рослини Раувольфія зміїна

Надіслати свою гарну роботу до бази знань просто. Використовуйте форму нижче

Студенти, аспіранти, молоді вчені, які використовують базу знань у своєму навчанні та роботі, будуть вам дуже вдячні.

Розміщено на http://www.allbest.ru/

Вступ

1. Гетероциклічні сполуки

1.3 Нуклеофільність

1.5 Електрофільна реакція

1.6 Гетероцикли: Ферменти та вітаміни

1.7 Гетероцикли та медицина

2.4 Застосування. Антибіотики в медицині

2.5 Пептидні антибіотики

Висновок

Список використаної літератури

Вступ

У наш час більшість освічених людей хоча б загалом мають уявлення про білки, жири та вуглеводи та про роль цієї тріади речовин у процесах життєдіяльності. Найменша поінформованість проявляється щодо так званих гетероциклічних сполук, або гетероциклів, значення яких у хімії живого, проте, анітрохи не менше, а різноманітність проявів навіть помітно ширша, ніж у білків, жирів та вуглеводів. Гетероцикли, а конкретніше, деякі похідні пуринів та піримідинів, відіграють фундаментальну роль у передачі спадкових ознак.

Антибіотики - це речовини, які мають токсичну властивість по відношенню до інших мікроорганізмів. Слово «антибіотик» у перекладі з грецької означає «проти життя». Іншими словами, антибіотики – це такі специфічні продукти життєдіяльності деяких видів грибів, які затримують чи повністю пригнічують зростання інших видів мікроорганізмів. Тому антибіотики прийнято вважати токсинами бактерій та інших мікроорганізмів. (Ланчіні, 2005)

За характером дії антибіотики поділяються на бактерицидні та бактеріостатичні. Бактерицидна дія характеризується тим, що під впливом антибіотика настає загибель мікроорганізмів. Досягнення бактерицидного ефекту особливо важливе при лікуванні ослаблених пацієнтів, а також у випадках захворювання на такі тяжкі інфекційні хвороби, як загальне зараження крові (сепсис), ендокардит та ін., коли організм не в змозі самостійно боротися з інфекцією. Бактерицидну дію мають такі антибіотики, як різні пеніциліни, стрептоміцин, неоміцип, канаміцин, ванкоміцин, поліміксин.

При бактеріостатичній дії загибель мікроорганізмів не настає, спостерігається лише припинення їх зростання та розмноження. При усуненні антибіотика із довкілля мікроорганізми знову можуть розвиватися. У більшості випадків при лікуванні інфекційних хвороб бактеріостатичну дію антибіотиків разом із захисними механізмами організму забезпечує одужання пацієнта. (Єгоров, 2007 С.)

1.Гетероциклічні сполуки

Гетероциклічні сполуки (гетероцикли) – органічні сполуки, що містять цикли, до складу яких поряд з вуглецем входять і атоми інших елементів. Можуть розглядатися як карбоциклічні сполуки з гетерозамісниками (гетероатомами) у циклі. Найбільш різноманітні і добре вивчені ароматичні азотовмісні гетероциклічні сполуки. Граничні випадки гетероциклічних сполук - сполуки, які містять атомів вуглецю в циклі, наприклад, пентазол.

1.2 Фізико-хімічна специфіка гетероциклів

У багатьох хімічних процесах, що відбуваються в живих клітинах, у тій чи іншій формі беруть участь різні гетероциклічні сполуки. Чому саме гетероцикли? - Виникає цілком резонне питання. Щоб відповісти на нього, треба хоча б загалом розповісти про основні фізико-хімічні властивості гетероциклів.

Перше, що треба сказати, це надзвичайно широкий діапазон реакційної здатності гетероциклів. Залежно від рН середовища вони утворюють аніони чи катіони, одні охоче реагують із позитивно зарядженими реагентами (електрофілами), інші з негативно зарядженими (нуклеофілами); одні легко відновлюються, але важко окислюються, інші, навпаки, легко окислюються, але важко відновлюються. Є й амфотерні гетероциклічні системи, які одночасно виявляють усі перелічені властивості. Важливе біохімічне значення має можливість багатьох гетероциклів утворювати міцні комплекси з іонами металів. Всі ці прояви реакційної здатності однак пов'язані з розподілом електронної щільності в гетероциклічних молекулах.

Розглянемо як приклад піридин. Специфіка піридинового атома азоту полягає в тому, що він відтягує на себе частину електронної хмари молекули. В результаті атоми вуглецю, перш за все що знаходяться в орто-і пара-положеннях, набувають часткового позитивного заряду. Дефіцит електронної щільності на вуглецевому кістяку - характерна властивість усіх гетероциклів, що містять гетероатоми піридинового типу. Їх найважливіша особливість – легкість взаємодії з негативно зарядженими реагентами – нуклеофілами. Типовий приклад - реакція піридину з амідом натрію, внаслідок чого утворюється 2-амінопіридин. (Кочеткова 1986)

Реакції заміщення водню при дії позитивно заряджених реагентів таких гетероциклів протікають дуже важко чи зовсім. Однак електрофіли легко приєднуються до піридинового атома азоту за рахунок його неподіленої пари електронів. Наприклад, з кислотами та алкілгалогенідами піридин утворює відповідно солі піридинію та N-алкілпіридинію. Піридін виступає у подібних реакціях фактично як основа.

Відомо, що введення в органічну молекулу електроноакцепторних груп викликає зниження енергії молекулярних орбіталей. В результаті з'єднання важче віддають електрони (погано окислюються), зате легше приєднують їх (краще відновлюються). Гетероатом піридинового типу є акцептором електронів, з чого випливає, що відповідні гетероцикли мають бути схильні до легкого відновлення. Це дійсно так. Наприклад, хлорид 1-бензил-3-карбамоїлпіридину відновлюється до 1-бензил-3-карбамоїл-1,4-дигідропіридину, який може бути окислений знову до вихідної солі.

Ця оборотна реакція є основою дії безлічі природних каталізаторів - ферментів, передусім тих, які забезпечують дихальний процес і акумулювання енергії.

Протилежна ситуація має місце у разі піролу та інших гетероциклів з гетероатомом пірольного типу. У молекулах цих сполук п'ять кільцевих атомів формально доводиться шість p-електронів. В результаті кільцеві вуглецеві атоми мають надмірний негативний заряд. Для таких гетероциклів вже не характерні реакції з нуклеофілами, але їхня взаємодія з електрофілами протікає дуже легко. Наприклад, пірол бромується на холод відразу до тетрабромпірролу, і цю реакцію важко зупинити на стадії монозаміщення.

Гетероатом пірольного типу практично позбавлений основних властивостей. Навпаки, для піролу та інших NH-гетероциклів характерним є прояв кислотності. Так, при дії основ вони утворюють N-аніони. Останні легко реагують з різними електрофілами, що використовується для отримання різноманітних N-похідних, наприклад, 1-метилпірролу. Молекулярні орбіталі у подібних гетероциклах мають високу енергію, тому вони, на противагу піридину та його аналогам, важко відновлюються, але легко окислюються. Так, контрольованим окисленням піролу та його N-заміщених можна отримувати поліпіроли.

З'єднання, що містять одночасно гетероатоми пірольного та піридинового типу, відповідно виявляють амфотерні властивості. Показовий у цьому відношенні імідазол

Цей гетероцикл - один із найпоширеніших, можна сказати ключових, у живих організмах. Він входить до складу пуринових основ, вітаміну В 12 багатьох ферментів. Біологічні функції імідазолу пов'язані з винятковою різноманітністю та гнучкістю його фізико-хімічних властивостей. Так, відщеплюючи протон, він перетворюється на аніон, а приєднуючи протон, - на катіон імідазолію. Кислотно-основні властивості імідазолу такі, що у організмі при рН=7 близько половини його молекул перебувають у формі катіону, інша половина - як нейтральних частинок. Ще одна особливість імідазолу полягає у схильності до утворення міжмолекулярних водневих зв'язків як із собі подібними молекулами, так і з водою, амінокислотами, іншими біомолекулами.

Водневі зв'язки відносяться до так званих невалентних взаємодій. Хоча енергія однієї невалентної взаємодії на 1 - 2 порядку нижча за енергію звичайних ковалентних зв'язків, саме невалентні взаємодії і, насамперед, водневі зв'язки забезпечують гнучкість, швидкість і різноманітність біохімічних процесів. Це пояснюється множинністю міжмолекулярних взаємодій, які, складаючись, стають у хімії живого визначальним фактором. Гетероциклічні сполуки з їхньою полярністю, наявністю неподілених електронних пар, гетроатомів і зв'язків N-H мають унікальну здатність до невалентних взаємодій. У зв'язку з цим слід нагадати, що утворення безлічі водневих зв'язків між комплементарними парами основ аденін-тимін та гуанін-цитозин забезпечує досить міцне зчеплення полінуклеотидних спіралей у молекулах двониткових ДНК. (Шерстньов, 1990)

1.3 Нуклеофільність

Нуклеофіл в хімії (лат. Nucleus «ядро», др.-грец. цйлЕщ «любити») - реагент, що утворює хімічний зв'язок з партнером по реакції по донорно-акцепторного механізму, надаючи електронну пару. Внаслідок того, що нуклеофіли віддають електрони, вони за визначенням є основами Льюїса. У ролі нуклеофілів теоретично можуть виступати всі іони та нейтральні молекули з неподіленою електронною парою.

Нуклеофіл – електронадлишковий хімічний реагент, здатний взаємодіяти з електронодефіцитними сполуками (електрофілами). Прикладами нуклеофілів є аніони (Cl?, Br?, I?) та з'єднання з неподіленою електронною парою (NH 3 , H 2 O).

Так, для п'ятичленних гетероциклів з одним гетероатомом (пірольний тип) ароматичний секстет електронів розподіляється по п'яти атомам циклу так, що веде до високої нуклеофільності цих сполук. Для них характерні реакції електрофільного заміщення, вони дуже легко протонуються піридиновим азотом або вуглецем циклу, галогенуються і сульфуються в м'яких умовах. Реакційна здатність при електрофільному заміщенні зменшується в ряді пірол > фуран > селенофен > тіофен > бензол.

Введення гетероатомів піридинового типу в п'ятичленові гетероцикли веде до зниження електронної щільності, нуклеофільності, і, відповідно, реакційної здатності в реакціях електрофільного заміщення, тобто ефект аналогічний впливу електроноакцепторних замісників для похідних бензолу. Азоли реагують з електрофілами подібно до піролів з одним або декількома електроноакцепторними замісниками в кільці, а для оксазолів і тіазолів стає можливим лише за наявності активуючих замісників з +M-ефектом (аміно- і гідроксигрупи).

Завдяки рухливості р-електронів, нуклеофільними властивостями мають також молекули, що містять р-зв'язку:CH 2 =CH 2 , CH 2 =CH-CH=CH 2 , C 6 H 6 і т.п.

Для шестичленних гетероциклів (піридиновий тип) знижена порівняно з бензолом електронна щільність веде зі зниженою нуклеофільністю цих сполук: реакції електрофільного заміщення йдуть у жорстких умовах. Так, піридин сульфується олеумом при 220-270 °C.

1.4 Нуклеофільність гетероатомів

Положення атома Електронна щільність

2 (альфа) 0.84

3 (бетта) 1.01

4 (гама) 0.87

Відповідно, атаки електрофілів у разі направляються на пиридиновый атом азоту. Як електрофіли можуть виступати різноманітні алкілуючі та ацилюючі агенти (реакція кватернізації з утворенням відповідних четвертинних солей) і пероксикислоти (з утворенням N-оксидів).

Атом азоту пірольного типу значно менш нуклеофілен - алкілування N-заміщених імідазолів йде переважно азотом піридинового типу, проте, при депротонуванні незаміщеного пірольного азоту напрям заміщення звертається. Так, 4-нітроімідазол при метилюванні в нейтральних умовах дає в основному 1-метил-5-нітроімідазол, а в лужних розчинах (де субстратом є його депротонована форма) головним продуктом реакції виявляється 1-метил-4-нітроімідазол.

Таке підвищення нуклеофільності азоту пірольного типу при депротонуванні типово для всіх гетероароматичних сполук, проте напрям атаки електрофіла залежить від ступеня дисоціації аніону, що утворюється: якщо індоліл- і пирролилмагнийгалогениды піддаються електрофільній атаці переважно по вуглецю з атому в відповідності. Підтвердженням впливу дисоціації комплексу N-аніон - метал на напрямок реакції є звернення напрямку електрофільної атаки при реакції індолілмагнійгалогенідів з метилйодидом в ГМФТА внаслідок дисоціації магнієвого комплексу, що промотується розчинником.

1.5 Електрофільна реакція

Гетеролітіч. р-ції орг. з'єдн. з електроф. реагентами (електрофілами, від грец. elektron – електрон та phileo – люблю). До електрофілів відносять іони і молекули, які мають досить низьку по енергії вакантну орбіталь (льюїсовські к-ти) - Н +, D +, Li +, Alk +, AlAlk3, Hal +, BF3, SO3H +, NO +, NO +2 та ін. і при р-ції з субстратом акцептують на неї обидва зв'язувальні електрони.

В основі Електофільної реакції лежить електронодонорна здатність олефінів, ацетиленів і ароматич. вуглеводнів по відношенню до електрофілів, а також можливість передачі гетероатомами та простими зв'язками С - С та С - Н своїх електронних пар.

Електрофільність гетероароматичних сполук зростає при падінні п-електронної щільності, тобто при збільшенні числа гетероатомів і, при їх рівній кількості, вище для шестичленних, порівняно з п'ятичленними, гетероциклами. Так, для піролів та індолів реакції нуклеофільного заміщення атипові, піридин та бензімідазол амінуються амідом натрію, а 1,3,5-триазин швидко гідролізується до форміату амонію вже у водному розчині.

1.6 Гетероцикли: Ферменти та вітаміни.

Як правило, ферменти є білками з великою молекулярною масою. До їхнього складу часто входять кілька поліпептидних ланцюгів, переплетених один з одним за рахунок невалентних взаємодій. Завдяки такій надмолекулярній організації молекула ферменту набуває об'ємної форми, на поверхні якої є всілякі нерівності: поглиблення, ніші, щілини. В одній з таких нерівностей розташована активна зона ферменту, в яку, як ключ у замок, входить молекула, що реагує. Як і кожен хороший замок, фермент відгукується лише на свій "ключ", тобто на молекули строго певної речовини - субстрату. Тому кожен тип перетворення на організмі вимагає участі свого специфічного ферменту.

До складу активних центрів багатьох ферментів входять залишки гетероциклічних сполук, зокрема піридину та імідазолу. Імідазольний фрагмент входить до складу амінокислоти гістидину. Поряд з індоловмісною амінокислотою триптофаном, це одна з найважливіших природних амінокислот гетероциклічного ряду.

Завдяки унікальним кислотно-основним властивостям імідазольне кільце може каталізувати приєднання нуклеофілів до карбонільної групи. Ця реакція - одне з найважливіших як і лабораторної практиці, і у живої природі.

Поряд із суто білковими ферментами, існує безліч ферментів, до складу яких входить і небілкова частина, яка називається коферментом. Більшість останніх - похідні азотистих гетероциклів: піридину, піримідину, тіазолу та ін. Багато коферментів не можуть бути синтезовані в організмах людини та тварин, тому вони повинні надходити з їжею. Готові коферменти чи їхні близькі хімічні попередники називаються вітамінами. (Солдатенко 2001)

1.7 Гетероцикли та медицина

гетероцикл мікроорганізм антибіотик резистентність

Мало хто з нас обходиться протягом дня без чашки чаю або кави. Їх підбадьорливий ефект викликають присутні в листі чаю та в плодах кави алкалоїди пуринової групи - кофеїн, теобромін та теофілін. Усі є стимуляторами центральної нервової системи, підвищують життєдіяльність тканин, посилюють загальний обмін речовин. Теофілін та теобромін застосовуються в медицині, як судинорозширюючі засоби, а також діуретики. Зрозуміло, що їх готують зараз синтетичним шляхом.

Двадцяте століття називають іноді віком Великої лікарської революції. Одним із її яскравих символів, безумовно, слід вважати b-лактамні антибіотики – пеніцилін та цефалоспорин, які врятували мільйони людських життів. Обидва вони є похідними гетероциклічних сполук.

В останні роки намітився прорив у вирішенні такого складного завдання, як створення ефективних противірусних препаратів. У 1988 році американським вченим Г. Елліон та Дж. Хітчінгсу була присуджена Нобелівська премія за створення ацикловіру - першого високоефективного препарату проти герпесних вірусних інфекцій. Дещо раніше ті ж вчені отримали та впровадили в клінічну практику азидотимідин, що застосовується як засіб проти СНІДу. У зв'язку з тим, що дія ацикловіру та азидотимідину спрямована на генетичний апарат вірусів, не дивно, що обидва препарати відносяться до пуринів та піримідинів.

Успіхи у боротьбі з інфекційними захворюваннями відсунули їх як основну причину смертності на третє місце. У той же час на два перші місця вийшли серцево-судинні та ракові захворювання. Разом з розладами нервової системи, поширеними також надзвичайно широко, часто називають хворобами ХХ століття. Сучасна революція в психофармакології почалася ще в 50-ті роки з похідних одного з гетероциклів – фенотіазину. Класичним і, мабуть, найяскравішим їх представником є ​​хлорпромазин (аміназин). Тільки США застосування хлорпромазину за короткий час дозволило звільнити кілька мільйонів лікарняних ліжок, зайнятих людьми з різними психічними розладами. У 60-ті роки в клінічну практику було введено іншу групу заспокійливих препаратів, що також відноситься до гетероциклів. Йдеться про похідні 1,4-бензодіазепіну. Найбільш відомі з них - діазепам, нітразепам, феназепам та ін За короткий час за кількістю споживаних таблеток вони стали одними з найпоширеніших у світі ліків.

Так само в ряді серцево-судинних препаратів останніми роками на перших місцях влаштувалися похідні 1,4-дигідропіридину, наприклад, фенігідін. Поширеним протираковим засобом є 5-фторурацил (Іванський, 1978)

2. Антибіотики та їх вплив на мікроорганізми

Історія антибіотиків розпочалася з відкриття, зробленого англійським вченим-бактеріологом Олександром Флемінгом. 15 вересня 1928 року, коли під час багаторічного дослідження, присвяченого вивченню боротьби людського організму з бактеріальними інфекціями, учений проводив рядовий експеримент, він зіткнувся з цікавим явищем. У нього в лабораторії була велика колекція різних мікробів, що ростуть у чашках Петра на живильному середовищі. Його увагу привернула одна з чашок, на краю якої з'явилася пліснява, а всі колонії мікроорганізмів, що були поблизу, загинули. У Флемінга з'явилася думка, що цвіль поширює навколо себе певну речовину, здатну вбивати бактерій. Він почав спеціально вносити цю плісняву до чашок з колоніями мікробів. Незабаром їм було встановлено, що ця пліснява дійсно має антимікробну властивість. Речовину, що виділяється пліснявим грибком, він назвав пеніциліном. У той час пеніцилін не був виділений у чистому або концентрованому вигляді, а сама пліснява мала слабку дію, і застосовувати її було дуже незручно.

Протягом 1930-х років робилися безуспішні спроби покращити якість пеніциліну та інших антибіотиків, навчившись отримувати їх у досить чистому вигляді. І лише у 1938 році двом ученим Оксфордського університету, Говарду Флорі та Ернсту Чейну, вдалося виділити чисту форму пеніциліну, який почав застосовуватися у 1941 році, а вже у 1943 році, у зв'язку з великими потребами у медикаментах під час Другої світової війни, почалося масове виробництво цих ліків.

У 1945 році Флемінгу, Флорі та Чейну за їхню роботу було присуджено Нобелівську премію.

Завдяки пеніциліну та іншим антибіотикам було врятовано безліч життів. Крім того, пеніцилін став першим ліками, на прикладі якого було помічено виникнення стійкості мікробів до антибіотиків. (Гудман, 1977)

Антибіотики залежно від концентрації можуть затримувати зростання чутливих мікроорганізмів (бактеріостатичну дію), викликати їхню загибель (бактерицидну дію) або розчиняти їх (літичну дію). Без антибіотиків не обійтися при гострому пієлонефриті, пневмоніях, отіті, ускладненому гаймориті, абсцесах, сепсисі, хламідіозі, інфекційному ендокардиті та інших дуже серйозних захворюваннях. Часто антибіотики призначають людям після хірургічних операцій. Проте всі антибіотики мають різний спектр дії. Наприклад, пеніцилін ефективний при пневмонії, спричиненій стафілококовою інфекцією, а при запаленні легенів, причина якого мікоплазма, він не дасть жодного результату.

Антибіотики прийшли в наше життя як порятунок від інфекцій, що мучили людство тисячі років. Проте, після появи нових потужних препаратів, заговорили про їхню шкоду. У процесі вдосконалення препаратів з'ясувалося, що ліки вбивають лише чутливі до нього бактерії. Найсильніші їх виживають, причому у клітинах відбувається мутація. Виходить, що щодня поповнюється армія супермікробів, стійких до антибіотиків. З'ясувалося, що при тривалому застосуванні антибіотики "заодно" вбивають і корисну мікрофлору шлунково-кишкового тракту, сприяють появі дисбактеріозу кишечника, токсичного ураження печінки, нирок та ін. У багатьох людей на них розвивається алергія. Однак без антибіотиків сьогодні не обійтися, вони, як і раніше, є «центровими» у подоланні сепсису, інтоксикації, туберкульозу. Поки що немає інших препаратів, здатних так потужно і швидко впоратися з інфекцією, яка загрожує життю. Вчені створюють нові препарати, розраховані нові штами.

А щоб антибіотики не завдавали шкоди, їх не можна приймати тривалий час і тим більше "призначати" собі самостійно, їх обов'язково повинен призначати лікар. Правильно та з найменшим ризиком для здоров'я підібрати антибіотик лікарю допомагає аналіз – посів крові, сечі чи мокротиння на чутливість до препарату. Крім того, існують препарати, які приймаються паралельно з антибіотиками як прикриття. Наприклад, супрастин, тавегіл та інші протигістамінні засоби дозволяють помітно знизити ризик розвитку алергії. Біфікол або ацилакт майже нанівець зводять можливість появи дисбактеріозу кишечника. До того ж залежність від антибіотиків ніколи не формується. А згладити негативну дію антибіотиків на організм та відновити мікрофлору допомагають біфідобактерії, що містяться в кисломолочних продуктах та сучасні препарати-пробіотики.

2.2 Гетероциклічні антибіотики

Антибіотики (від анти-проти і грец. bеоs - життя), речовини біологічного походження, що синтезуються мікроорганізмами і пригнічують зростання бактерій та інших мікробів, а також вірусів та клітин. Багато антибіотиків здатні вбивати мікробів. Іноді до антибіотики відносять також антибактеріальні речовини, що витягуються з рослинних та тваринних тканин. Кожен антибіотики характеризується специфічним вибірковим дією лише з певні види мікробів. У зв'язку з цим розрізняють антибіотики з широким та вузьким спектром дії. Перші пригнічують різноманітних мікробів (наприклад, тетрациклін діє як на грампозитивних, так і на грамнегативних бактерій, а також на рикетсію); другі - лише мікробів якоїсь однієї групи (наприклад, еритроміцин та олеандоміцин пригнічують лише грампозитивні бактерії). У зв'язку з виборчим характером дії деякі антибіотики здатні пригнічувати життєдіяльність хвороботворних мікроорганізмів у концентраціях, що не ушкоджують клітин організму господаря, і тому їх застосовують для лікування різних інфекційних захворювань людини, тварин та рослин. Мікроорганізми, що утворюють антибіотики, є антагоністами навколишніх мікробів-конкурентів, що належать до інших видів, і за допомогою антибіотики пригнічують їх зростання. Ідея про використання явища антагонізму мікробів придушення хвороботворних бактерій належить І.І. Мечникову, який запропонував вживати молочнокислі бактерії, що мешкають у кисляку, для придушення шкідливих гнильних бактерій, що знаходяться в кишечнику людини. До 40-х років. 20 ст. антибіотики, що мають лікувальну дію, не були виділені в чистому вигляді з культур мікроорганізмів. Першим таким антибіотики був тиротрицин, отриманий американським вченим Р. Дюбо (1939) з культури ґрунтової спорової аеробної палички Bacillus brevis. Сильна лікувальна дія тиротрицину була встановлена ​​в дослідах на мишах, заражених пневмококами. У 1940 англійські вчені Х. Флорі та Дж. Чейн, працюючи з пеніциліном, утвореним пліснявим грибом Penicillium notatuip, відкритим англійським бактеріологом Флемінгом у 1929, вперше виділили пеніцилін у чистому вигляді та виявили його чудові лікувальні властивості. У 1942 радянські вчені Г. Ф. Гаузе, М. Г. Бражцикова отримали з культури ґрунтових бактерій граміцидин С, а в 1944 американський вчений З. Ваксман отримав стрептоміцин із культури актиноміцету Streptomyces griseus. Описано близько 2000 різних антибіотики з культур мікроорганізмів, але лише деякі з них (близько 40) можуть служити лікувальними препаратами, інші з тих чи інших причин не мають хіміотерапевтичної дії. Антибіотики можна класифікувати за їх походженням (з грибів, бактерій, актиноміцетів та ін), хімічною природою або за механізмом дії. Антибіотики із грибів. Найважливіше значення мають антибіотики групи пеніциліну, що утворюються багатьма расами Penicillium notatum, P. chrysogenum та іншими видами цвілевих грибів. Пеніцилін пригнічує зростання стафілококів у розведенні 1 на 80 млн. і мало токсичний для людини та тварин. Він руйнується ензимом пеніциліназою, що утворюється деякими бактеріями. З молекули пеніциліну було отримано її "ядро" (6-амінопеніциланова кислота), до якого потім хімічно приєднали різні радикали. Так, були створені нові «напівсинтетичні» пеніциліни (метицилін, ампіцилін та ін), які не руйнуються ценіциліназою і пригнічують деякі штами бактерій, стійкі до природного пеніциліну. Інший антибіотик – цефалоспорин С – утворюється грибом Cephalosporium. Він має близьку до пеніциліну хімічну будову, але має дещо ширший спектр дії і пригнічує життєдіяльність не тільки грампозитивних, а й деяких грамнегативних бактерій. З «ядра» молекули цефалоспорину (7-аміноцефалоспоранова кислота) було отримано його напівсинтетичні похідні (наприклад, цефалоридин), які знайшли застосування у медичній практиці. Антибіотик гризеофульвін був виділений з культур Penicillium griseofulvum та інших плісняв. Він пригнічує зростання патогенних грибків і широко використовується в медицині антибіотики з актиноміцетів дуже різноманітні за хімічною природою, механізмом дії та лікувальними властивостями. Ще в 1939 р. радянські мікробіологи М. Красильников та І. Кореняко описали антибіотик міцетин, утворений одним з актиноміцетів. Першим антибіотиком з актиноміцетів, який отримав застосування в медицині, був стрептоміцин, який пригнічував поряд з грампозитивними бактеріями та грамнегативними паличками туляремії, чуми, дизентерії, черевного тифу, а також туберкульозну паличку. Молекула стрептоміцину складається зі стрептидину (дигуанідинове похідне мезоїнозиту), з'єднаного глюкозидним зв'язком зі стрептобіозаміном (дисахаридом, що містить стрентозу та метилглюкозамін). Стрептоміцин відноситься до антибіотиків групи воднорозчинних органічних основ, до якої належать також антибіотики аміноглюкозиди (неоміцин, мономіцин, канаміцин і гентаміцин), що мають широкий спектр дії. Часто використовують у медичній практиці антибіотики групи тетрацикліну, наприклад, хлортетрациклін (ауреоміцин, біоміцин) та окситетрациклін (терраміцин). Вони мають широкий спектр дії і поряд з бактеріями пригнічують рикетсій (наприклад, збудника висипного тифу). Впливаючи на культури актиноміцетів, продуцентів цих антибіотиків, іонізуючою радіацією або багатьма хімічними агентами, вдалося отримати мутанти, що синтезують антибіотики зі зміненою будовою молекули (наприклад, деметилхлортетрациклін антибіотик хлорамфенікол-левоміцетин) останні роки шляхом хімічного синтезу, а чи не біосинтезу. Іншим таким винятком є ​​протитуберкульозний антибіотик циклосерин, який також можна отримувати промисловим синтезом. Інші антибіотики виробляють біосинтезом. Деякі з них (наприклад, тетрациклін, пеніцилін) можуть бути одержані в лабораторії хімічним синтезом; проте цей шлях настільки важкий і нерентабельний, що не витримує конкуренції з біосинтезом. Значний інтерес становлять антибіотики макроліди (еритроміцин, олеандоміцин), що пригнічують грампозитивні бактерії, а також антибіотики полієни (ністатин, амфотерицин, леворин), які мають протигрибкову дію. Відомі антибіотики, що утворюються актиноміцетами (див. Актиноміцини), які надають переважну дію на деякі форми злоякісних новоутворень і застосовуються в хіміотерапії раку, наприклад актиноміцин (хрізомалін, аурантин), оливоміцин, брунеоміцин, рубоміцин С. Цікавий також . Антибіотики з бактерій у хімічному відношенні більш однорідні та в переважній більшості випадків належать до поліпептидів. У медицині використовують тиротрицин і граміцидин С із Bacillus brevis, бацитрацин із Bac. subtilis та поліміксин з Bac. polymyxa. Низин, утворений стрептококами, не застосовують у медицині, але вживають у харчовій промисловості як антисептик, наприклад при виготовленні консервів. Антибіотичні речовини з тваринних тканин. Найбільш відомі серед них: лізоцим, відкритий англійським вченим Флемінг (1922); це ензим - поліпептид складної будови, що міститься в сльозах, слині, слизу носа, селезінці, легенях, яєчному білку та ін., пригнічує ріст сапрофітних бактерій, але слабо діє на хвороботворні мікроби; інтерферон - також поліпептид, що відіграє важливу роль у захисті організму від вірусних інфекцій; утворення його в організмі можна підвищити за допомогою спеціальних речовин, які називають інтерфероногенами. Антибіотики можуть бути класифіковані не лише за походженням, але й поділені на низку груп на основі хімічної будови їх молекул. Така класифікація була запропонована радянськими вченими М. М. Шемякіним та С. Хохловим: антибіотики ациклічної будови (полієни ністатин та леворин); аліциклічної будови; антибіотики ароматичної будови; антибіотики – хінони; антибіотики - кисневмісні гетероциклічні сполуки (гризеофульвін); антибіотики - макроліди (еритроміцин, олеандоміцин); антибіотики - азотовмісні гетероциклічні сполуки (пеніцилін); антибіотики – поліпептиди або білки; антибіотики – депсіпептиди. Третя можлива класифікація ґрунтується на відмінностях у молекулярних механізмах дії антибіотиків. Наприклад, пеніцилін та цефалоспорин вибірково пригнічують утворення клітинної стінки у бактерій. Ряд антибіотиків вибірково вражає різних етапах біосинтез білка в бактеріальної клітині; тетрацикліни порушують прикріплення транспортної рибонуклеїнової кислоти (РНК) до рибосом бактерій; макролід еритроміцин, як і лінкоміцин, вимикає пересування рибосоми по нитці інформаційної РНК; хлорамфенікол ушкоджує функцію рибосоми на рівні ферменту пептидилтранслокази; стрептоміцин та аміноглюкозидні антибіотики (неоміцин, канаміцин, мономіцин та гентаміцин) спотворюють «зчитування» генетичного коду на рибосомах бактерій. Інша група антибіотиків вибірково вражає біосинтез нуклеїнових кислот у клітинах також на різних етапах: актиноміцин та оливоміцин, вступаючи у зв'язок з матрицею дезоксирибонуклеїнової кислоти (ДНК), виключають синтез інформаційної РНК; брунеоміцин і мітоміцин реагують з ДНК на кшталт алкілуючих сполук, а рубоміцин - шляхом інтеркаляції. Нарешті деякі антибіотики вибірково вражають біоенергетичні процеси: граміцидин С, наприклад, вимикає окисне фосфорилювання.

2.3 Стійкість мікроорганізмів до антибіотиків

Стійкість мікроорганізмів до антибіотиків – важлива проблема, що визначає правильний вибір того чи іншого препарату на лікування хворого. У перші роки після відкриття пеніциліну близько 99% патогенних стафілококів були чутливими до цього антибіотики; у 60-ті роки. до пеніциліну залишилися чутливі не більше 20-30%. Зростання стійких форм пов'язане з тим, що в популяціях бактерій постійно з'являються стійкі до антибіотики мутанти, які мають вірулентність і набувають поширення переважно в тих випадках, коли чутливі форми пригнічені антибіотики З популяційно-генетичної точки зору цей процес оборотний. Тому при тимчасовому вилученні цього антибіотики з арсеналу лікарських засобів стійкі форми мікробів у популяціях знову замінюються чутливими формами, які розмножуються швидшим темпом. Промислове виробництво антибіотики ведеться у ферментерах, де продукуючі антибіотики мікроорганізми культивуються в стерильних умовах на спеціальних живильних середовищах. Велике значення має селекція активних штамів, для чого попередньо використовуються різні мутагени з метою індукції активних форм. Якщо вихідний штам продуцента пеніциліну, з яким працював Флемінг, утворював пеніцилін у концентрації 10 ОД/мл, то сучасні продуценти утворюють пеніцилін у концентрації 16000 ОД/мл. Ці цифри відбивають прогрес технології. Синтезовані мікроорганізмами антибіотиків витягують та відкидають хімічному очищенню. Кількісне визначення активності антибіотиків проводять мікробіологічними (за ступенем антимікробної дії) та фізико-хімічними методами.

Продуценти, хімічна природа та спектр дії найважливіших антибіотиків.

2.4 Застосування. Антибіотики у медицині.

У клініці застосовують близько 40 антибіотиків, які не надають шкідливого впливу на організм людини. Для досягнення лікувальної дії потрібна підтримка в організмі так званих терапевтичних концентрацій, особливо в осередку інфекції. Підвищення концентрації антибіотики в організмі ефективніше, але може ускладнитися побічними діями препаратів. При необхідності підсилювальну дію антибіотика можна застосовувати кілька антибіотиків (наприклад, стрептоміцин з пеніциліном), а також ецицилін (запалення легень) та інші лікарські засоби (гормональні препарати, антикоагулянти та ін.). Поєднання деяких антибіотиків мають токсичну дію, і тому їх комбінації застосовувати не можна. Пеніцилінами користуються при сепсисі, запаленні легень, гонореї, сифілісі та ін Бензилпеніцилін, екмоновоцилін (новокаїнова сіль пеніциліну з екмоліном) ефективні проти стафілококів; біциліни-1, -3 і -5 (дибензилетилендіамінова сіль пеніциліну) використовують для профілактики ревматичних атак. Ряд антибіотиків - стрептоміцину сульфат, паскоміцин, дигідрострептоміцинпаскат, пантоміцин, дигідрострептоміцинпантотенат, стрептоміцин-салюзид, а також циклосерин, віоміцин (флоріміцин), канаміцин і рифаміцин - призначають при лікуванні ту. Препарати синтоміцинового ряду використовують при лікуванні туляремії та чуми; тетрацикліни – для лікування холери. Для боротьби з носієм патогенних стафілококів застосовують лізоцим з екмоліном. Напівсинтетичні пеніциліни з широким спектром дії – ампіцилін та гетацилін – затримують ріст кишкової, черевнотифозної та дизентерійної паличок. Тривале та широке застосування антибіотиків викликало появу великої кількості стійких до них патогенних мікроорганізмів. Практично важливим є виникнення стійких мікробів одночасно до кількох антибіотиків - перехресна лікарська стійкість. Для попередження утворення стійких до антибіотиків форм періодично замінюють антибіотики, що широко застосовуються, і ніколи не застосовують їх місцево на ранові поверхні. Захворювання, викликані стійкими до антибіотиків стафілококами, лікують напівсинтетичними пеніцилінами (метицилін, оксацилін, клоксацилін та диклоксацилін), а також еритроміцином, олеандоміцином, новобіоцином, лінкоміцином, лейкоцином; проти стафілококів, стійких до багатьох антибіотиків, застосовують шинкоміцин та йозаміцин. Крім стійких форм, при застосуванні антибіотиків (найчастіше стрептоміцину) можуть з'являтися і так звані залежні форми (мікроорганізми, що розвиваються лише у присутності антибіотика). При нераціональному використанні антибіотиків активізуються патогенні гриби, що знаходяться в організмі, що призводить до кандидозу. Для профілактики та лікування кандидозів використовують антибіотики ністатин та леворин. У деяких випадках під час лікування антибіотиками розвиваються побічні явища. Пеніцилін при тривалому застосуванні у великих дозах надає токсичну дію на центральну нервову систему, стрептоміцин – на слуховий нерв тощо. Ці явища ліквідують зменшенням доз. Сенсибілізація (підвищена чутливість) організму може виявлятися незалежно від дози та способу введення антибіотика та виражатися в загостренні інфекційного процесу (надходження в кров великих кількостей токсинів внаслідок масової загибелі збудника), у рецидивах захворювання (внаслідок придушення імунобіологічних реакцій організму), а також суперінфекції, алергічних реакціях. Одержання солей з антибіотики дозволило подолати специфічну токсичність деяких антибіотики Наприклад, пантотенова сіль стрептоміцину - пантоміцин, не відрізняючись від стрептоміцину терапевтичною дією, добре впливає на хворих, які не переносять стрептоміцину. Значно менш токсичною, ніж стрептоміцин, виявилася і аскорбіновокисла сіль дигідрострептоміцину. Якщо при застосуванні пеніцилінів розвивається алергія, застосовують антибіотики цефалоспорин. При лікуванні антибіотиками необхідно одночасно вводити вітаміни, харчування має бути багате на білки, тому що стрептоміцин знижує в організмі кількість пантотенової кислоти (вітамін B3), фтивазид і циклосерин - вітаміну B6.

2.5 Пептидні антибіотики

Пептидні антибіотики, антимікробні сполуки, молекули яких мають пептидні зв'язки. У хімічному відношенні це дуже різнорідна група речовин, більшість з яких є циклічними або лінійними оліго- і поліпептидами, що містять заступники непептидної природи (залишки жирних кислот, аліфатичних амінів і спиртів, гідроксикислот, а також Сахаров і гетероциклів).

Розрізняють п'ять основних видів пептидних антибіотиків: 1) похідні амінокислот (наприклад, циклосерин, b-лактамні антибіотики) та дикетопіперазину (гліотоксин, ф-ла I); 2) гомомірні пептиди-лінійні (граміцидин А, II) і циклічні (бацитрацин А, III (тут і нижче літери грецьк. алфавіту показують положення аміногруп, які беруть участь в утворенні зв'язків); віоміцин, IV; капреоміцин 1-А, V), а також оліго-пептиди (нетропсин, VI; дистаміцин, VII); 3) гетеромерні пептиди (наприклад, поліміксини В, E і M, ф-ли соотв. VIII, IX і X; R = 6-метилоктаноїл (B1, E1 та M1) або ізооктаноїл (В2, E2 та M2); Dab -2 ,4-діаміномасляна к-та), в т.ч. хелато-утворювальні (блеоміцини); 4) пептоліди-хромопептоліди (актиноміцини), ліпопептоліди (стендоміцин, XI; тут і нижче літери Me перед латинськими позначеннями амінокислот, крім Pro, вказують на наявність у них метильної групи у атома N; МеРго 4-метилпролін), гетеропептолі ( XII, стафіломіцин S, XIII), прості пептоліди (гризеліміцин A, XIV) та депсипептиди (валіноміцин; див. Іонофори); 5) макромолекулярні пептиди поліпептиди (низин, XV; сульфідні містки пов'язують b-С-атоми Ala і Abu), білки (неокарциностатин, що містить 109 амінокислотних залишків), протеїди (аспарагіназа, лізостафнін3 мол. м. м).

Гомо- і гетеромерні пептиди, пептоліди мають ряд характерних особливостей, які відрізняють їх від звичайних поліпептидів і білків: а) низький вміст деяких простих амінокислот (аргінін, гістидин, метіонін), наявність амінокислот D-конфігурації та амінокислот незвичайної структури ( ., ненасичених, N-метилованих, іміно-, b-і g-амінокислот, похідних проліну); б) наявність у складі молекул заступників непептидної природи; в) переважно циклічні або лінійноциклічні, структура без вільних карбокси- та аміногруп; циклізація між власне амінокислотними радикалами з утворенням тіазолінів, оксазолінів та інших гетероциклічних структур. Крім того, пептидні антибіотики, як правило, стійкі до дії гідролаз, хоча некри з них (поліміксини, блеоміцини) чутливі до аміноацилаз і пептидаз мікробного і рослинного походження.

Пептидні антибіотики продукуються у вигляді суміші споріднених сполук, що відрізняються один від одного одним або декількома амінокислотними залишками або варіаціями у будові компонентів непептидної природи. Продуцентами є різні види актиноміцетів, бактерій та грибів. Біосинтез пептидів та депсипептидів здійснюється без участі рибосом та РНК за допомогою специфічних ферментних комплексів-синтетаз антибіотиків, що містять всю необхідну інформацію. Для низки пептидних антибіотиків з'ясовано молекулярний механізм біосинтезу або встановлено склад синтетаз. У процесі полімеризації або після утворення пептидного ланцюга відбувається циклізація молекули та модифікація окремих амінокислот. Біосинтез макромолекулярних пептидних антибіотиків (зокрема, низина) відбувається на рибосомах через модифікацію білка-попередника.

Пептидні антибіотики мають різноманітні біологічні властивості. Серед них зустрічаються інгібітори синтезу клітинної стінки (бацитрацин А) та синтезу ліпопротеїдів зовнішньої мембрани грамнегативних бактерій (біцикломіцин), інгібітори реплікації та транскрипції (актиноміцин D, блеоміцини) та синтезу білка (віоміцин), інгібіцидів. цин) , антиметаболіти (аланозин, циклосерин) Пептидні антибіотики мають високу антибіотічну активність щодо грампозитивних (бацитрацин А) та грамнегативних (поліміксинів) бактерій, а також мікобактерій (капреоміцин 1-А, віоміцин). Ряд антибіотиків виявляють протипухлинну (актино-міцини, аспарагіназу) та протигрибкову активність; дистаміцин дуже активний щодо вірусів.

Пептидні антибіотики широко застосовують у ветеринарії (мікаміцин В, нетропсин), як кормові добавки (бацитрацин А, стафіломіцини), як консерванти (низин), в біохімічних дослідженнях (валіноміцин, граміцидини, актиноміцини). Використання пептидних антибіотиків у терапії досить обмежене через небажані побічні ефекти, зокрема нефротоксичність. Широко застосовують лише поліміксини В, E і M, деякі протипухлинні (блеоміцин A2, актиноміцин D, аспарагіназа) і протитуберкульозні препарати (циклосерин, віоміцин, капреоміцин 1-А, лізостафнін). Пептидні антибіотики, однак, витісняються з медичної практики менш токсичними антибіотиками.

3. Проблема лікарської стійкості мікроорганізмів

Стійкість до протимікробних препаратів – це не нова проблема, але вона стає все більш небезпечною. Ми живемо в епоху залежності від антибіотиків та інших протимікробних препаратів для лікування таких хвороб, як, наприклад, ВІЛ/СНІД, які кілька років тому були б смертельними. Коли виникає до них стійкість мікроорганізмів, відома як лікарська стійкість, ці ліки стають неефективними.

Нині лікарська стійкість мікроорганізмів - як суто мікробіологічна, а й величезна державна проблема (наприклад, смертність дітей від стафілококового сепсису перебуває нині приблизно тому ж рівні, як і до появи антибіотиків). Це пов'язано з тим, що серед стафілококів - збудників різних гнійно-запальних захворювань - часто виділяються штами, одночасно стійкі до кількох препаратів (5-10 і більше).

Серед мікроорганізмів - збудників гострих кишкових інфекцій до 80% виділених збудників дизентерії стійких відразу до кількох антибіотиків.

В основі розвитку лікарської стійкості до антибіотиків та інших хіміотерапевтичних препаратів лежать мутації хромосомних генів або придбання плазмід лікарської стійкості.

Існують пологи та сімейства мікроорганізмів, природно-стійкі до окремих антибіотиків; в їхньому геномі є гени, що контролюють цю ознаку. Для роду ацинетобактер, наприклад, стійкість до пеніциліну є таксономічною ознакою. Полірезистентні до антибіотиків та багато представників псевдомонад, неклостридіальних анаеробів та інші мікроорганізми.

Такі бактерії є природними банками (сховищами) генів лікарської стійкості.

Як відомо, мутації, зокрема за ознакою лікарської стійкості, спонтанні і виникають завжди. У період масового застосування антибіотиків у медицині, ветеринарії та рослинництві мікроорганізми практично живуть у середовищі, що містить антибіотики, які стають селективним фактором, що сприяє відбору стійких мутантів, які отримують певні переваги.

Плазмідна стійкість набуває мікробних клітин в результаті процесів генетичного обміну. Порівняно висока частота передачі R-плазмід забезпечує широке і досить швидке поширення стійких бактерій у популяції, а селективний тиск антибіотиків - відбір та закріплення їх у біоценозах.

Плазмідна стійкість може бути множинною, тобто до кількох лікарських препаратів, і при цьому досягати досить високого рівня. (Аксєнова, 2003)

3.2 Біохімічна основа резистентності

Біохімічну основу резистентності забезпечують різні механізми:

1) ензиматична інактивація антибіотиків - здійснюється за допомогою синтезованих бактеріями ферментів, що руйнують активну частину антибіотиків. Одним із таких широко відомих ферментів є бета-лактамаза, що забезпечує стійкість мікроорганізмів до бета-лактамних антибіотиків за рахунок прямого розщеплення бета-лактамного кільця цих препаратів. Інші ферменти здатні не розщеплювати, а модифікувати активну частину молекули антибіотиків, як це має місце при ензиматичній інактивації аміноглі-козидів та левоміцетину;

2) зміна проникності клітинної стінки для антибіотика або придушення його транспорту до бактеріальних клітин. Цей механізм є основою стійкості до тетрациклину;

3) зміна структури компонентів мікробної клітини, наприклад, зміна структури бактеріальних рибосом, супроводжується підвищенням стійкості до аміноглікозидів і макролідів, а зміна структури РНК-синтетаз - до рифампіцину.

У бактерій того самого виду можуть реалізовуватися кілька механізмів резистентності. У той самий час розвиток тієї чи іншої типу резистентності визначається як властивостями бактерій, а й хімічної структурою антибіотика. Так, цефалоспорини 1-го покоління стійкі до дії стафілококових бета-лактамаз, але руйнуються бета-лактамазаміграм-негативних мікроорганізмів, тоді як цефалоспорини 4-го покоління ііміпінеми високостійкі до дії бета-лактамазі 1грам-позитивних.

3.3 Боротьба із лікарською стійкістю

Для боротьби з лікарською стійкістю, тобто для подолання резистентності мікроорганізмів до хіміо-препаратів, існує декілька шляхів:

1) насамперед - дотримання принципів раціональної хіміотерапії;

2) створення нових хіміотерапевтичних засобів, що відрізняються механізмом антимікробної дії (наприклад створена останнім часом група хіміопрепаратів - фторхінолони) та мішенями;

3) постійна ротація (заміна) використовуваних у даному лікувальному закладі або на певній території хіміопрепаратів (антибіотиків);

4) комбіноване застосування бета-лактамних антибіотиків спільно з інгібіторами бета-лактамаз (клавуланова кислота, сульбактам, тазобактам).

Висновок

Логічно очікувати, що за такої значущості гетероциклів у хімії живого вони мали знайти застосування й у медицині. Це дійсно так. За даними на початок 90-х років, з 1070 найбільш широко застосовуваних синтетичних лікарських препаратів 661 (62%) належали до гетероциклів.

Ще задовго до розвитку фармацевтичної хімії люди лікували хвороби, використовуючи гетероциклічні сполуки з природної аптеки: листя, плоди та кору дерев, коріння та стебла трав, витяжки з комах тощо. Ймовірно, ні про яке інше природне поєднання не складено стільки історій, як про хініна. Хінін - один із представників численного сімейства алкалоїдів - азотовмісних органічних сполук переважно рослинного походження. Майже всі алкалоїди є похідними азотистих гетероциклів. Хінін зіграв історичну роль боротьби з малярією. Прикладом іншого алкалоїду є папаверин, який використовують у медицині як спазмолітичний та судинорозширювальний засіб.

Подібні документи

Антибіотики: сутність, механізм дії та класифікація. Антагонізм у світі мікроорганізмів. Застосування антибіотиків у сільському господарстві. Антибіотикорезистентність як феномен стійкості штаму збудників інфекції до дії лікарських засобів.

курсова робота , доданий 09.05.2013


Антибіотики як речовини, що вибірково пригнічують життєдіяльність мікроорганізмів, їх класифікація за групами, різновиди та сфери дії. Принципи комбінованого застосування антибіотиків, схема їх призначення та оцінка практичної ефективності.

презентація , доданий 30.03.2011


Класифікація антибіотиків за спектром біологічної дії. Властивості бета-лактамних антибіотиків. Бактеріальні ускладнення при ВІЛ-інфекції, їхнє лікування. Природні сполуки, що мають високу антибактеріальну активність і широкий спектр дії.

реферат, доданий 20.01.2010


Класифікація гетероциклічних сполук. Загальне поняття та властивості алканоїдів. Історія застосування рослин, що містять алкалоїди. Ф. Сертюрнер – німецький аптекар, який виділив морфін з опіуму. Біологічна роль та застосування алконоїдів у медицині.

презентація , доданий 05.04.2016


Розробка та виробництво антибіотиків, хронологія винаходів. Історія відкриття пеніциліну та його цілющого впливу при різних інфекційних хворобах. Бактеріостатичні та бактерицидні антибіотики, їх властивості та застосування; побічна дія.

презентація , доданий 18.12.2016


Методи діагностики та ідентифікації мікроорганізмів. Методи на мікроорганізми. Антибіотики, їх види та побічні дії. Роль мікроорганізмів у кругообігу речовин у природі. Мікрофлора ґрунту, води, повітря. Мікрофлора людини та її значення.

реферат, доданий 21.01.2010


Поняття про антибіотики - хімічні речовини біологічного походження, що пригнічують активність мікроорганізмів. Функції цитоплазматичних мембран та вплив на них антибіотиків. Характеристика груп антибіотиків, що порушують структуру та функцію ЦПМ.

реферат, доданий 05.12.2011


Класифікація антибіотиків за механізмом на клітинну стінку. Вивчення інгібіторів функцій цитоплазматичної мембрани. Розгляд антимікробного діапазону тетрациклінів. Тенденції розвитку резистентності мікроорганізмів нині у світі.

реферат, доданий 08.02.2012


Лікування антибіотиками під час вагітності. Раціональне та ефективне застосування антибіотиків під час вагітності. Основний ризик для матері і для її малюка, що розвивається. Коли антибіотики марні. Що має знати майбутня мати про антибіотики.

презентація , доданий 26.09.2015


Морфологія рикетсій та хламідій, їх характеристика. Розмноження бактерій на рідкому та щільному поживному середовищі. Мікрофлора повітряного середовища: кількісний та якісний склад, методи дослідження. Антибіотики тваринного та синтетичного походження.

ГЕТЕРОЦИКЛІЧНІ СПОЛУКИ
Гетероциклічні сполуки - це вуглецеві циклічні сполуки, в яких один або кілька атомів кільцевої системи є відмінними від вуглецю неметалами (киснем, азотом чи сіркою). Як і карбоциклічні сполуки, гетероцикли можна підрозділити на ароматичні і продукти відновлення таких ароматичних гетероциклів, які аналогічно аліциклічним сполукам виявляють властивості і реакції, подібні до властивостей і реакцій аліфатичних сполук. Гетероцикли зручно класифікувати а) за кількістю атомів у кільці, б) за кількістю та природою гетероатомів. Ненасичені гетероцикли, що виявляють максимально ароматичний характер, беруться як ключові представники кожної циклічної системи.
А. П'ЯТИЧЛЕННІ ГЕТЕРОЦИКЛИ
1. Один гетероатом

2. Два гетероатоми

3. Три і більше гетероатомів

Резонанс (див. "Резонанс" на початку розд. IV-3) п'ятичленних кілець включає значний внесок наступних структур:

Придбана таким шляхом енергія резонансу робить ці системи дуже стійкими до реакцій приєднання подвійних зв'язків, і вони вступають у багато типові реакції ароматичного заміщення.
Б. ШЕСТИЧНІ ГЕТЕРОЦИКЛИ
1. Один гетероатом

2. Два гетероатоми

В. КОНДЕНСОВАНІ ГЕТЕРОЦИКЛІЧНІ СИСТЕМИ
Важливі ряди сполук у кожному класі отримують конденсацією гетероциклічного кільця з одним або декількома бензольними, наприклад:

Гетероциклічні системи широко поширені в природі, особливо в алкалоїдах, рослинних пігментах (антоціаніни, флавони), порфіринах (гемін, хлорофіл) та вітамінах групи В (тіамін, рибофлавін, фольова кислота). Нижче розглянуто докладніше деякі гетероциклічні сполуки.
Г. ПРАКТИЧНО ВАЖЛИВІ ГЕТЕРОЦИКЛІЧНІ СПОЛУКИ
Фуран, летюча рідина, стійка до дії лугів, але чутлива до кислот

Його найлегше отримати декарбоксилюванням пірослизової кислоти (2,5-дикарбоксифурану), продукту піролізу слизової (тетрагідроксиадипінової) кислоти. Найбільш загальним методом отримання фуранових похідних є дегідратація g-дикетонів над хлоридом цинку:

Суха перегонка пентоз HOCH2(CHOH)3CHO дає фурфурол (a-формілфуран). Фурфурол виявляє багато властивостей ароматичного альдегіду. Так, подібно до бензальдегіду, він вступає в реакцію Канніццаро ​​і в бензоїнову конденсацію. Кумарон (бензофуран) (див. вище "Конденсовані гетероциклічні системи") разом з його гомологами міститься в кам'яновугільній смолі. Він має деяку цінність для одержання кумаронових смол, які утворюються при його обробці сірчаною кислотою. Похідні кумарону можуть бути отримані розкладанням дибромкумаринів лугом:

або дією лугу на о-гідрокси-b-хлорстирол, про-HO-C6H4-CH=CH-Cl. Кумаронова структура зустрічається в багатьох природних рослинних речовинах, які є потужними інсектицидами та отрутами для риб, наприклад:

Тіофен (формулу див. вище, т. Кіп. 84 ° С) міститься в кам'яновугільній смолі і супроводжує бензол при її фракціонуванні. Його можна видалити з бензолу осадженням комплексу з ацетатом ртуті, з якого під час обробки соляною кислотою можна регенерувати тіофен. Сірчана кислота видаляє його з бензолу шляхом утворення a-тіофенсульфокислоти. Похідні тіофену можна отримати такими способами: 1) перегонкою бурштинових кислот або g-кетокислот з P2S3:

2) перегонкою g-дикетонів з P2S5:

Тіофен та його гомологи дуже стійкі до окислення або відновлення кільця. Реакції ароматичного заміщення (сульфування, нітрування тощо) йдуть в a-положення. Тіонафтен (бензотіофен) отримують окисленням о-меркаптокоричної кислоти червоною кров'яною сіллю (фериціанідом калію). Його 3-гідроксипохідне, що має велике промислове значення в хімії барвників, одержують дією оцтового ангідриду на о-карбоксифенілтіогликолеву кислоту про-HOOCC6H4-S-CH2COOH. Воно легко поєднується з солями діазонію в положення 2, даючи азобарвники, і конденсується з альдегідами та кетонами, утворюючи тіоіндигоідні барвники.

Піррол (формулу див. вище), безбарвна рідина, що приємно пахне, що міститься в кам'яновугільній смолі, легко полімеризується на повітрі. У нього практично немає властивостей основи, він стійкий до окислювачів та лугів, але легко полімеризується у формі компонентів білків (пролін, триптофан), алкалоїдів (нікотин, атропін) та порфіринів (гемін, хлорофіл). Похідні піролу можна отримати: 1) перегонкою сукцинімідів

З цинковим пилом; 2) нагріванням g-дикетонів з аміаком; 3) нагріванням слизової кислоти (див. вище) з аміаком чи первинними амінами; 4) одночасним відновленням еквівалентних кількостей b-кетоефіру та ізонітрозокетону

Піроли вступають у типові реакції ароматичного заміщення в a-положення. Обробка реактивів Гриньяра перетворює їх на a-пірилмагнійгалогеніди

які входять у типові реакції Гриньяра. Розширення кільця з утворенням піридинової системи можна досягти: 1) обробкою хлороформом та етилатом натрію

2) пропусканням a-алкілпірролів через трубку, нагріту до червоного гартування

Відновлення шляхом каталітичного гідрування під тиском, хоч і повільно, веде до піролідину:

Індол (бензопіррол; формулу див. в табл. 4, розд. III) міститься в кам'яновугільній смолі та ефірних оліях квітів апельсина та жасмину. Похідні індолу отримують: 1) з-амінофенілацетальдегіду про-H2NC6H4CH2CH=O відщепленням води; 2) нагріванням гідрохлоридів о-ів-діаміностильбенів:

3) з фенілгідразонів нагріванням з галогенідами міді або цинку

За своїми реакціями індол схожий на пірол з тим винятком, що в реакціях заміщення бере участь b-положення. Заслуговують на згадку такі похідні індолу: 1) скатол (b-метиліндол), речовина з неприємним запахом, присутня в екскрементах; 2) триптофан (b-(b-індоліл)аланін), амінокислота, що зустрічається в багатьох білках; 3) гетероауксин (b-індолілоцтова кислота або 3-індолілоцтова кислота), фактор росту рослин; 4) індиго

Оксазол (формулу див. вище) відомий у чистому вигляді. Його похідні можна отримати конденсацією амідів з a-галогенокетонами:

або дією пентахлориду фосфору на ациламінокетони:

Оксазоли – слабкі основи, чутливі до розщеплення сильними кислотами. Ізоксазол

І його похідні становлять менший інтерес. Вони можуть бути одержані дегідратацією монооксимів b-дикетонів. Тіазол та його гомологи - слабкі основи, в яких кільце виявляє високу стійкість до окислення, відновлення та дії сильних кислот

Тіазоли можна отримати з a-ациламінокетонів дією P2S5, а також реакцією тіоамідів з a-галогенокетонами:

Сильні кислоти перетворюють тіазоли на солі (C3H3SN + HX (r) C3H3SNH+X-), які стійкі, але помітно гідролізуються у водних розчинах. З алкілгалогенідами утворюються N-заміщені солі тіазолію, що містять четвертинний азот:

Найбільш важливим природним з'єднанням, що містить тіазольне кільце, є вітамін B1 (тіамін). Цінний хіміотерапевтичний препарат сульфатіазол отримують дією N-ацетилсульфанілхлориду на 2-амінотіазол з подальшим видаленням ацетильної групи гідролізом:

Імідазол (гліоксалін) та його гомологи

Одержують з альдегідів, a-дикетонів та аміаку:

Їх також можна приготувати взаємодією амідинів

З a-галогенокетонами. Імідазоли – сильніші підстави, ніж піроли. З алкілгалогенідами вони дають N-алкілімідазоли. Ці речовини при пропусканні через трубку при температурі червоного гартування ізомеризуються в 2-алкілімідазол; при взаємодії з другою молекулою алкілгалогеніду вони перетворюються на солі імідазолію, що містять четвертинний азот

Дія реактивів Гриньяра RMgX на імідазоли веде до відповідних 2-імідазолілмагнійгалогенідів C3H3N2MgX, які вступають у реакції, звичайні для реактивів Гриньяра. Імідазольне кільце зустрічається в багатьох природних сполуках, у тому числі в амінокислоті гістидині (див. розд. IV-1.Б.4, "Амінокислоти"), алкалоїдах групи пілокарпіну та пуринових основах. Піразол та його похідні - тільки синтетичні сполуки; кільцева система піразола

Не зустрічається у природі. Піразоли отримують взаємодією гідразину з b-дикетонами:

або дією діазоалканів на ацетилен:

Реакція фенілгідразину з a,b-ненасиченими кетонами або ефірами дає дигідропіразоли, або піразоліни:

Ці сполуки легко окислюються у відповідні піразоли. Піразольне кільце дуже стійке до окислення, відновлення та дії сильних кислот. Піразолинієві солі, одержувані дією сильних кислот на піразоліни, нестійкі та розкладаються у вакуумі. Найбільш важливий клас піразолів – піразолони

одержувані дією гідразину та його похідних на b-кетоефіри, наприклад,

Піразолони поводяться як суміш трьох таутомерних (тобто перебувають у рівновазі) форм, наприклад:

1-Феніл-3-метилпіразол-5 є важливою речовиною. Окислення червоною кров'яною сіллю (фериціанідом калію) перетворює його на індигоїдний барвник;

Метилювання (CH3I при 100° С) перетворює його на жарознижувальний препарат антипірин (1-феніл-2,3-диметилпіразолон), 4-N-диметиламінопохідне якого являє собою аналогічний лікарський засіб амідопірин (пірамідон). Кільцеві системи з трьома і більше гетероатомами не становлять практичного інтересу. Всі вони стійкі до окислення, відновлення та дії сильних кислот. Фуразани отримують дегідратацією діоксимів a-дикетонів. 1,2,3-Триазоли та тетразоли також відносяться до цієї групи сполук.

Енциклопедія Кольєра. - Відкрите суспільство. 2000 .

Дивитись що таке "ГЕТЕРОЦИКЛІЧНІ СПОЛУКИ" в інших словниках:

- (гетероцикли) органічні сполуки, що містять цикли, до складу яких поряд з вуглецем входять атоми інших елементів. Можуть розглядатися як карбоциклічні сполуки з гетерозамісниками (гетероатомами) у циклі. Найбільш… … Вікіпедія

Органічні сполуки, що містять у молекулі цикл, до складу якого поряд з атомами вуглецю входять атоми інших елементів, найчастіше азоту, кисню, сірки (т.зв. гетероатоми). Природні гетероциклічні сполуки, напр., хлорофіл, гем, … Великий Енциклопедичний словник

ГЕТЕРОЦИКЛІЧНІ СПОЛУКИ- див. ГЕТЕРОЦИКЛІЧНІ СПОЛУКИ Нові гербіциди, з яких перспективні реглон і базагран. Вони можуть потрапляти у водойми з поверхневим стоком та зі стічними водами хімічної промисловості. Реглон і базагран є коричневими. Хвороби риб: Довідник

ГЕТЕРОЦИКЛІЧНІ СПОЛУКИ- ГЕТЕРОЦИКЛІЧНІ СПОЛУКИ, великий клас органич. сполук з циклічною будовою молекул, до складу циклу яких входять не тільки атоми вуглецю, але і атоми інших елементів (гетероатоми). Відомі циклічні сполуки, в яких роль ... ... Велика медична енциклопедія

ГЕТЕРОЦИКЛІЧНІ З'ЄДНАННЯ, див. ЦИКЛІЧНІ З'ЄДНАННЯ … Науково-технічний енциклопедичний словник

Органічні сполуки, що містять у молекулі цикл, до складу якого поряд з атомами вуглецю входять атоми інших елементів, найчастіше азоту, кисню, сірки (так звані гетероатоми). Природні гетероциклічні сполуки, наприклад… Енциклопедичний словник

Орг. сполуки, молекули яких містять цикли, що включають поряд з атомами вуглецю один або дек. атомів інших елементів (гетероатомів). наиб. значення мають Т. е., в цикл яких входять атоми N, О, S. До них відносяться мн, алкалоїди, вітаміни, ... Хімічна енциклопедія

- (див. гетеро... + циклічний) органічні сполуки з циклічною (кільцевою) будовою, до складу циклу яких входять атоми не тільки вуглецю, а й інших елементів (азоту, кисню, сірки та ін.). Новий словник іншомовних слів. by EdwART,… … Словник іноземних слів російської мови

Гетероцикли (від гетеро... (Див. Гетеро...) і грец. kýklos коло), органічні речовини, що містять цикл, до складу якого, крім атомів вуглецю, входять атоми інших елементів (гетероатоми), найчастіше N, О, S, рідше Р, В, Si та ін. Велика Радянська Енциклопедія

- (Від гетеро ... і грец. kyklos коло, цикл) органіч. сполуки, що містять у молекулі цикл, до складу якого, крім атомів вуглецю, входять атоми ін. елементів (гетероатоми), найчастіше азоту (див., напр., Пірідін), кисню, сірки, рідше фосфору, … Великий енциклопедичний політехнічний словник

Книги

• Гетероциклічні сполуки з трьома та більше гетероатомами. Навчальний посібник, Миронович Людмила Максимівна. У навчальному посібнику викладаються основи хімії гетероциклічних сполук, що мають у своєму складі три або більше гетероатомів. Представлені основні способи одержання осадіазолів, тіадіазолів, ...