Nmda рецепторний енцефаліт. Енцефаліт з антитілами до NMDA-рецепторів: огляд сучасних досліджень

Анти-NMDA-рецепторний енцефаліт, також відомий як енцефаліт антитіл NMDA-рецептора, є гострою формою запалення головного мозку, яка потенційно летальна, але має високу ймовірність відновлення після лікування.

Це викликано атакою імунної системи, насамперед націленої на субодиницю NR1 рецептора NMDA (N-метил-D-аспартату). Стан пов'язано з пухлинами, в основному тератоми цих яєчників. Однак багато випадків не мають відношення до злоякісних утворень.

Хвороба була офіційно класифікована та названа Хосепом Далмау та його колегами у 2007 році.

Перед розвитком комплексу ознак, які специфічні для енцефаліту анти-NMDA-рецепторів, люди можуть відчувати продромальні прояви, включаючи головний біль, грипоподібну хворобу або помічати інфекції верхніх дихальних шляхів. Вони стають помітними протягом тижнів чи місяців на початок розвитку патології. Крім продромальних симптомів, хвороба прогресує з різними показниками, і пацієнти можуть виявляти неврологічні дисфункції. На початковому етапі розвитку симптоми різні між дітьми та дорослими.

Однак зміни поведінки є загальною першою ознакою в обох групах. Вони часто це параноя, психоз. Інші поширені прояви включають судоми та химерні рухи, головним чином губ та рота, але також дивні рухи педалей ногами чи руками, що нагадують гру на фортепіано. Деякі інші симптоми, характерні під час початку захворювання, включають порушення пізнання, дефіцит пам'яті та проблеми мови (афазія, персеверсія чи мутизм).

Ознаки зазвичай проявляються у психіатричній практиці, що може призвести до диференціального діагнозу. У багатьох випадках це призводить до неможливості діагностики. У міру прогресування симптоми стають невідкладними з медичної точки зору і часто включають вегетативну дисфункцію, гіповентиляцію, мозкову атаксію, геміпарез, втрату свідомості або кататонію.

Під час цієї гострої фази більшість пацієнтів потребують лікування у відділенні інтенсивної терапії для стабілізації дихання, частоти серцевих скорочень та артеріального тиску. Втрата відчуття в одній стороні тіла може бути симптомом. Відмінною характеристикою анти-NMDA-рецепторного енцефаліту є одночасна присутність багатьох перелічених вище проявів. Більшість пацієнтів відчувають принаймні чотири симптоми, у інших шість чи сім протягом хвороби.

Патофізіологія

Умова опосередковується антитілами, які орієнтовані на NMDA-рецептори в головному мозку. Вони можуть бути отримані за допомогою крос-реактивності з NMDA-рецепторами в тератомах, які містять багато типів клітин, включаючи клітини мозку, і, таким чином, є вікном, в якому може відбутися розпад імунологічної толерантності. Інші аутоімунні механізми підозрюються у пацієнтів, які не мають пухлин. У той час, як точна патофізіологія хвороби все ще обговорюється. Емпірична оцінка походження анти-NMDA-антитіл у сироватці та спинномозковій рідині призводить до розгляду двох можливих механізмів.

Деякі їх можуть бути визначені простими спостереженнями. Сироваткові NMDA-рецепторні антитіла послідовно виявляються при високих концентраціях, ніж антитіла до цереброспінальної рідини, в середньому у десять разів вищі. Це наполегливо вказує на те, що продукування антитіл є системним, а не мозком чи цереброспінальною рідиною. Коли концентрації нормалізуються загального IgG, виявляється інтратекальний синтез. Це означає, що у спинномозковій рідині є більше NMDA-рецепторних антитіл, ніж було б передбачено з урахуванням очікуваних кількостей загального IgG.

1. Пасивний доступ передбачає дифузію антитіл із крові через патологічно порушений гематоенцефалічний бар'єр (НГБ). Цей клітинний фільтр, що відокремлює ЦНС від системи кровообігу, зазвичай запобігає попаданню великих молекул у мозок. Було запропоновано різні причини такого краху цілісності, причому найімовірнішою відповіддю є вплив гострого запалення нервової системи. Аналогічним чином, було показано, що участь кортикотропіну, що вивільняє гормон, у гладких клітинах при гострому стресі сприяє проникненню НГБ. Однак також можливо, що вегетативна дисфункція, що виявляється у багатьох пацієнтів на пізніх стадіях захворювання, сприяє введенню антитіл. Наприклад, підвищення артеріального тиску змусить великі білки екстравазувати до спинномозкової рідини.
2. Можливим механізмом є інтратекальне виробництво. Фармацевтична компанія Dalmau та ін. показала, що у 53 з 58 пацієнтів зі станом були щонайменше частково збережені НГБ, при цьому висока концентрація антитіл у спинномозковій рідині. Крім того, циклофосфамід та ритуксімаб, препарати, що використовуються для усунення дисфункціональних імунних клітин, були успішним лікуванням у другій лінії пацієнтів, де терапія не вдалася. Вони руйнують надлишкові клітини, які продукують антитіла, таким чином полегшуючи симптоми.

Складний аналіз процесів, пов'язаних із присутністю антитіл у спинномозковій рідині, натякає на поєднання цих двох механізмів у тандемі.

Антитіла до рецепторів NMDA

Як тільки антитіла увійшли до CSF, вони зв'язуються із субодиницею NR1 NMDA-рецептора. Існує три можливі методи, при яких відбувається ушкодження нейронів.

1. Зниження щільності NMDA-рецепторів на постсинаптичній ручці через інтерналізацію рецептора після зв'язування антитіла.
2. Прямий антагонізм NMDA-рецептора, аналогічний до дії типових фармакологічних блокаторів рецептора, таких як фенциклідин і кетамін.
3. Вербування каскаду комплементу через класичний шлях (взаємодія антитіло-антиген). Комплекс мембранної атаки є одним із кінцевих продуктів цього каскаду і може вставляти в нейрони як молекулярний циліндр, дозволяючи воді проникати. Потім клітина лізується. Примітно, що цей механізм малоймовірний, оскільки він змушує нейрон вмирати, що несумісне з доказами.

Діагностика

Насамперед це високий рівень клінічної підозри, особливо у молодих людей, які виявляють ненормальну поведінку, а також вегетативну нестабільність. Зміна рівня сенсому та судом на ранній стадії хвороби. Клінічний огляд може додатково виявити помилки та галюцинації

Лікування

Якщо у людей виявлена ​​пухлина, довгостроковий прогноз, як правило, кращий, і ймовірність рецидиву набагато нижча. Це з тим, що пухлина може бути видалена хірургічним шляхом, цим викорінюючи джерело аутоантитіл. Загалом рання діагностика та агресивне лікування, як вважають, покращують результати терапії пацієнтів, але це неможливо дізнатися без даних рандомізованих контрольованих досліджень. Враховуючи, що більшість хворих спочатку приймаються психіатрами, дуже важливо, щоб усі лікарі розглядали енцефаліт рецептора NMDA як можливу причину гострого психозу у молодих пацієнтів, які не мають минулої нейропсихіатричної історії.

• Якщо пухлина виявлена, її видалення має відбуватися у поєднанні з імунотерапією першої лінії. Включає стероїди, внутрішньовенний імуноглобулін та плазмаферез для фізичного видалення аутоантитіл. Дослідження 577 пацієнтів показало, що протягом чотирьох тижнів близько половини з них відчували покращення після прийому препаратів.
• Імунотерапія другої лінії включає ритуксімаб, моноклональне антитіло, яке націлене на CD20-рецептор на поверхні В-клітин, тим самим руйнуючи самореактивні з них. Циклофосфамід, алкілюючий агент, який зшиває ДНК, використовується для лікування як раку, так і аутоімунних захворювань.
• Інші ліки, такі як алемтузумаб, залишаються експериментальними.

Прогноз

Процес відновлення від енцефаліту проти NMDA може тривати багато місяців. Симптоми з'являються у зворотному порядку і стан пацієнтів поступово покращується.

Епідеміологія

Кількість нових захворювань на рік невідома. Згідно з проектом Каліфорнійського енцефаліту, найбільша серія випадків на сьогоднішній день характеризує 577 пацієнтів з антимезодіагностичним енцефалітом. Дослідження забезпечує найкраще наближення розподілу хвороб. Виявлено, що жінки зазнають непропорційної дії – 81%. Патологія починається у дітей віком до 21 р.. Тільки 5% випадків були старшими за 45 років. Той самий огляд показав, що 394 з 501 людина (79%) мали хороші результати до 24 місяців померло 30 пацієнтів (6%), інші залишалися з легким і важким дефіцитом. Дослідження також підтвердило, що хворі частіше мають азіатське чи африканське походження.

Суспільство та культура

Симптоми патології є основною причиною історичних оповідань про демонічне володіння хворими.

Репортер із Нью-ЙоркСюзанна Кахалан написав книгу під назвою « Мозок у вогні: мій місяць божевілля»про її досвід хвороби.

Dallas Cowboys захисний lineman Amobi Okoye провів 17 міс. Боротьба з анти-NMDA рецептор енцефаліту. На додаток до трьох місяців у комі, викликаній медициною, він зазнав 145-денного розриву в пам'яті і втратив 78 фунтів. Повернувся на практику 23 жовтня 2014 р.

Батіг, полярний ведмідь у берлінському зоологічному саду, який помер 19 березня 2011 року, був діагностований з анти-NMDA-рецепторним енцефалітом у серпні 2015 р. Це перший випадок, виявлений за межами людського організму.

Інтерес до паранеопластичних неврологічним синдромам наприкінці 80-х років. минулого століття вступив до «епохи ренесансу». Це сталося багато в чому завдяки роботам J. Dalmau et al., які вдосконалили технології виявлення антинейрональних антитіл і надалі застосували їх для вивчення низки неврологічних синдромів неясної етіології. У середині десятиліття ця група дослідників виділила захворювання, назване енцефалітом з антитілами до N-метил-D-аспартатних (NMDA) рецепторів, розвиток якого пов'язаний з виробленням антитіл до NR1/NR2-гетеромерів NMDA-рецепторів. Вперше захворювання діагностовано у молодих жінок, які страждали на тератому яєчника. До виявлення етіологічної ролі антитіл до NMDA-рецепторів воно мало назву паранеопластичного енцефаліту, асоційованого з тератомою яєчника. На думку японських дослідників T. Iizuka та ін. (2005, 2008), клінічна картина енцефаліту з антитілами до NMDA-рецепторів має повну фенотипову відповідність описаним раніше енцефалітам невідомої етіології, яким давали різні найменування: гострий дифузний лімфоцитарний менінго-венцель, гострий звернений енцефаліт.

NMDA-рецептори є лігандзалежними катіонними каналами. Активація NMDA-рецепторів відіграє ключову роль у синаптичній пластичності, які складаються з субодиниць NMDAR1 (NR1) та NMDAR2 (NR2). Субодиниці NR1 зв'язує гліцин, а NR2 (A, B, C або D) – глутамат, вони комбінуються між собою, формуючи різні підтипи рецепторів з відмінними фармакологічними властивостями, локалізацією та здатністю взаємодіяти з внутрішньоклітинними месенджерами. Передбачається, що гіперактивність NMDA-рецепторів, що викликає ексайтотоксичність, має важливе значення в механізмах розвитку епілепсії, деменцій, патогенезі інсульту та інших станів, тоді як їх низьку активність пов'язують із формуванням шизофренії.

клінічна картина

Опис клінічних проявів енцефаліту з антитілами до NMDA-рецепторів, наведене нижче, ґрунтується на дослідженнях хворих із чітко встановленою етіологією захворювання. Середній вік початку хвороби становить 23-25 ​​років. Захворювання зустрічається найчастіше у жінок, у чоловіків описані лише поодинокі випадки. Т. Iizuka та ін. (2008) виділили кілька фаз (стадій) у розвитку даного енцефаліту: продромальну, психотичну, ареактивну, гіперкінетичну та фазу поступового регресу симптомів.

Пацієнти в продромальній фазі захворювання страждають від неспецифічних ГРВІ-подібних симптомів (лихоманки, стомлюваності, головного болю). Ця фаза розвитку хвороби триває в середньому близько п'яти днів.

Перехід у наступну, психотичну фазу знаменує поява психопатологічних симптомів. Облігатні емоційні порушення (апатія, недостатність емоцій, депресія, замикання в собі, страх), когнітивне зниження (розлади короткочасної пам'яті, утруднення в користуванні телефоном, іншими електронними засобами), виражені шизофреноподібні симптоми, що включають дезорганізацію мислення, компульсивні слухові галюцинації; зниження критики свого стану.

Амнестичні розлади на початковій стадії розвитку хвороби не виражені і зустрічаються менш ніж у чверті хворих. Поведінкові розлади найчастіше є приводом для родичів звертатися за психіатричною допомогою, що зумовлює встановлення «психіатричного» діагнозу на початкових етапах спостереження.

Через два тижні після психотичних симптомів настає ареактивна фаза хвороби. У більшості хворих (понад 70%) перед цим виникають судомні напади. За даними J. Dalmau та ін. (2008), переважають генералізовані тоніко-клонічні напади, рідше – комплексні парціальні та інші типи нападів. Ареактивну фазу характеризують порушення свідомості, що нагадує кататоноподібний стан, мутизм, акінезія, відсутність відповіді на вербальні команди при відкритих очах. У кількох пацієнтів було відзначено насильницьку гримасу, що нагадує посмішку. Часто розвиваються атетоїдні рухи та дистонічні пози, ехопрактичні феномени, каталептичні симптоми.

Стовбурові рефлекси у цій фазі захворювання не страждають, проте у пацієнтів порушується спонтанний рух очей, у тому числі у відповідь на візуальну загрозу. Деякі парадоксальні феномени (відсутність відповіді на болючі стимули за наявності опору пасивному відкриванню очей) нагадують психогенну реакцію або симуляцію. У той же час, повільна d-хвильова активність на електроенцефалограмі (ЕЕГ) не відповідає змінам, що спостерігаються при них.

Гіперкінетична фаза супроводжується гіперкінезами, що поступово розвиваються. Так до найбільш характерних її проявів (рис. 1) відносять оролінгвальні дискінезії (облизування губ, жування), атетоїдні дискинетичні пози пальців рук, зазначені гіперкінези не пов'язані з прийомом нейролептиків. При обтяженні гіперкінетичного синдрому з'являються химерні орофаціальні та кінцеві дискінезії, такі як тривалі рухи нижньої щелепи, сильне стиснення зубів, дистонія відкривання рота, інтермітуючі насильницькі відведення або відомості очних яблук, рухи рук, що нагадують танцювальні. Ці дискінезії варіюють у хворих за швидкістю, локалізації, руховим малюнком, часто нагадуючи психогенні рухові порушення. На цій стадії захворювання розвиваються симптоми вегетативної нестабільності, серед яких лабільність артеріального тиску, брадикардія або тахікардія, гіпертермія, пітливість. Особливу небезпеку становить гіповентиляція.

Зворотний розвиток симптомів насамперед стосується покращення гіперкінетичних порушень. Регрес їх зазвичай відбувається протягом двох місяців захворювання, проте описані випадки, коли гіперкінези персистують понад півроку та резистентні до багатьох терапевтичних впливів. Зазвичай паралельно з екстрапірамідними розладами покращується і нейропсихіатричний статус. Для періоду відновлення характерна наявність стійкого амнестичного синдрому.

Методи обстеження

За даними звітів з малим числом спостережень пацієнтів, у переважної кількості обстежених не спостерігали змін при проведенні магнітно-резонансної томографії (МРТ) у стандартних режимах, дифузно-зваженому та режимі FLAIR. Не було змін при посиленні зображень за допомогою введення гадолінію. У поодиноких спостереженнях виявляли осередки підвищеної інтенсивності сигналу в медіальних ділянках скроневих часток при МРТ як FLAIR (рис. 2). У деяких пацієнтів на стадії реконвалесценції розвивалася фронтотемпоральна атрофія.

Послідовний розвиток оролінгвальної дискінезії та атетоїдної дистонічної пози (А), що змінилися насильницькими рухами, що включають стиск щелеп (В), неспівдружну девіацію очних яблук (прихована чорною смужкою), ритмічні скорочення верхніх кінцівок (синхронізовані з орофа С) та сильне відкривання рота (D).
Мал. 1. Відеомоніторинг гіперкінезів у пацієнтки з анти-NMDA-рецепторним енцефалітом (по T. Iizuka et al.)

У дослідженні за участю 100 пацієнтів з енцефалітом та антитілами до NMDA-рецепторів у 55 з них виявляли осередки зміни сигналу в режимах FLAIR і Т2, слабке або скороминуще посилення сигналу від мозкової кори, навколишньої менінгеальної оболонки або базальних гангліїв. Дані зміни обмежувалися одиничними вогнищами, найчастіше (n = 16) вони локалізувалися в медіальних ділянках скроневої частки, рідше – у мозолистому тілі (n = 2) та стовбурі мозку (n = 1). У подальших дослідженнях, що включали 70 пацієнтів з повним регресом симптомів або мінімально вираженими симптомами, продемонстровано суттєве покращення та нормалізація картини МРТ.

У ряді спостережень особам з енцефалітом з антитілами до NMDA-рецепторів виконували позитронну емісійну томографію з флюородезоксиглюкозою (SPECT та FDG-PET) головного мозку. При проведенні SPECT у більшості хворих на гострій стадії захворювання не виявляли суттєвих фокальних змін. В одного пацієнта реєстрували гіпоперфузію у фронтотемпоральній ділянці у стадії раннього відновлення та префронтальну гіпоперфузію – у відновній. Ще в одному спостереженні у стадії реконвалесценції спостерігали гіпоперфузію правої нижньолобної та скроневої кори. В одного хворого, за даними FDG-PET, відзначено симетричне накопичення трасера ​​в первинній моторній, премоторній та додатковій моторній зонах за відсутності його накопичення у базальних гангліях. Дослідження проводили в момент максимальної вираженості у хворого на орофаціальну дискінезію. При повторному обстеженні того ж пацієнта на стадії відновлення накопичення трассера у зазначених зонах не виникало.

При ЕЕГ-моніторингу досліджень під час ареактивної та гіперкінетичної фаз захворювання зафіксовано дифузну або, переважно, фронтотемпоральну d- та q-активність без пароксизмальних змін. В одного з пацієнтів повільнохвильова активність була заміщена лікарсько індукованою швидкохвильовою активністю після збільшення дози анестетика.

При традиційному дослідженні цереброспінальної рідини (ЦСЖ) виявлено неспецифічні зміни практично у всіх (95%) хворих, найбільш характерні з них – незначний лімфоцитарний плеоцитоз (до 480 клітин на 1 мл), збільшення концентрації білка (49-213 мг/дл) та підвищене вміст імуноглобулінів G.

Специфічним тестом для встановлення діагнозу захворювання є визначення титру антитіл до NMDA-рецепторів у ЦСЖ та сироватці. Дослідження проводять методом ELISA з використанням лізату клітин людської ембріональної нирки (HEK293), що експресують NR1 або NR1/NR2B-гетеромери NMDA-рецепторів. Показано, що рівень антитіл у спинномозковій рідині (СМР) вищий за їх вміст у сироватці, що вказує на інтратекальний синтез антитіл. Слід також зазначити, що пацієнти, які померли від неврологічних ускладнень енцефаліту, мали найбільшу концентрацію антитіл до NMDA-рецепторів у СМР. Хворі з м'якими неврологічними порушеннями, на відміну померлих, мали низькі титри антитіл. У осіб з регресом клінічної симптоматики паралельно знижувалися титри сироваткових антитіл, тоді як у таких без клінічного поліпшення виявляли високі концентрації антитіл у СМР та сироватці.

Dalmau та ін. (2008) наводять результати біопсії головного мозку 14 пацієнтів з анти-NMDA-рецепторним енцефалітом: у 2 хворих змін речовини мозку не виявлено, у 12 виявлено периваскулярні лімфоцитарні інфільтрати, у 10 – активація мікроглії. В усіх випадках обстеження наявність вірусів призводило до негативних результатів.

У більшості досліджень у хворих з анти-NMDA-рецепторним енцефалітом визначали пухлини. У переважній кількості спостережень неврологічні симптоми розвивалися раніше за встановлення діагнозу неоплазми. У деяких пацієнтів пухлину виявляли вже після одужання від енцефаліту. Найчастіший тип пухлини – тератома яєчника, часом – двостороння. Усі тератоми у дослідженні Dalmau et al. (2008) мали у своїй структурі нервову тканину, пухлини, протестовані на наявність NMDA-рецепторів, дали позитивний результат. Описані поодинокі випадки поєднання анти-NMDA-рецепторного енцефаліту та незрілої тератоми яєчка, дрібноклітинного раку легені, описи метастазування також нечисленні.

Лікування

Питання адекватного лікування анти-NMDA-рецепторного енцефаліту неоднозначні. Це як впливів на патогенез захворювання, і терапії окремих його синдромів. Не викликають сумніву лише умови надання допомоги таким хворим – відділення (блоки) інтенсивної терапії з огляду на можливість розвитку небезпечних для життя пацієнтів дихальних та гемодинамічних порушень. Так, за даними зазначених досліджень, значній кількості хворих була потрібна вентиляційна підтримка.

Імунотерапія, очевидно, є основним патогенетичним впливом. У більшості спостережень хворі отримували глюкокортикоїди (метилпреднізолон) та внутрішньовенні імуноглобуліни, рідше застосовували плазмаферез, моноклональні антитіла (ритуксімаб), у поодиноких випадках призначали цитостатики (циклофосфамід, азатіаприн). Однак складно оцінювати ефективність такого лікування в цілому і порівняльну ефективність, враховуючи дизайн досліджень, що проводяться.

До доведених патогенетичних впливів слід віднести раннє видалення пухлини як джерела, що запускає вироблення антитіл, що перехресно вражають нервову тканину. Як буде показано нижче, раннє видалення пухлинного процесу сприяє укороченню термінів лікування енцефаліту.

При лікуванні судомного синдрому використовували препарати з антиконвульсивною активністю (фенітоїн, фенобарбітал, клобазам, клоназепам), для контролю дискінезій – типові та атипові нейролептики. Щодо дискінезій жоден із традиційних підходів не був ефективним, їх контроль досягали пропофолом та мідазоламом.

Враховуючи схожість деяких проявів анти-NMDA-рецепторного та герпетичного енцефаліту, багато пацієнтів до встановлення остаточного діагнозу отримували ацикловір. Цей підхід здається цілком логічним.

Результати захворювання

За даними найбільшого катамнестичного дослідження, до якого було включено 100 пацієнтів з анти-NMDA-рецепторним енцефалітом, що тривало до 194 місяців, 47 учасників повністю одужали, у 28 залишився легкий стабільний залишковий дефіцит, у 18 - тяжкий дефіцит, 7 померли в результаті неврологічних. порушень. Хворі, у яких пухлина була виявлена ​​та видалена в перші 4 місяці від розвитку енцефаліту, мали кращий результат, ніж решта. Середній час до перших ознак покращення зафіксовано в період близько 8 тижнів (від 2 до 24) для осіб з раннім лікуванням пухлини, 11 (4-40 тижнів) – з пізнішим початком терапії або нелікованих та 10 (2-50 тижнів) – без пухлинного процесу.

Середня тривалість госпіталізації хворих з анти-NMDA-рецепторним енцефалітом склала 2,5 місяці (від 1 до 14). Після виписки більшість (85%) пацієнтів мали або легкий психоневрологічний дефіцит у вигляді симптомів лобової дисфункції (послаблення уваги, порушення планування, імпульсивність, нестриманість), або, зрештою, досягали повного одужання. Близько 20% осіб мали виражені розлади сну: гіперсомнію та інверсію патерну сон – неспання.

У дослідженні з великою вибіркою катамнестичний період мали місце від одного до трьох релапсів енцефаліту (до 15% спостережень). У повідомленнях про малу кількість спостережень в жодного пацієнта не поверталися симптоми енцефаліту протягом від 4 до 7 років катамнезу. Середній час від маніфестації захворювання до останнього загострення було 18 місяців (1-84 місяці). Релапси зустрічалися рідше у хворих з більш раннім лікуванням пухлинного процесу: у 1 з 36 порівняно з іншими пацієнтами (14 з 64; р = 0,009), включаючи також тих, лікування пухлини у яких почалося в пізні терміни (8 з 42; р = 0,03).

Патогенез

Патогенетична роль анти-NMDA-рецепторних антитіл у розвитку даного захворювання підтверджується низкою доказів. Є кореляція титру антитіл до NMDA-рецепторів та неврологічними наслідками захворювання. Виявлене зниження постсинаптичних рецепторів у культурі клітин також спричинене наявністю антитіл до них. Зменшення кількості антитіл у відновлювальній стадії хвороби пояснює потенційну оборотність симптомів. Ряд антагоністів NMDA-рецепторів (МК801, кетамін, фенцеклідин) викликають симптоми, подібні до таких при анти-NMDA-рецепторному енцефаліті, у тому числі психотичні, ознаки залучення дофамінергічних структур (ригідність, дистонію, орофаціальні рухи, тремор) аритмії, гіпертензію, гіперсалівацію).

Так, гіпотеза NMDA-рецепторної гіпофункції, що недавно з'явилася, при шизофренії базується на фактах погіршення симптоматики даного захворювання під впливом NMDA-антагоністів. Доведено, що ці препарати можуть індукувати шизофренічні порушення у здорових індивідів, тоді як засоби, що посилюють активність NMDA-рецепторів, зменшують ці симптоми. Психоміметичний ефект NMDA-антагоністів обумовлений функціональною блокадою NMDA-рецепторів пресинаптичних ГАМК-ергічних інтернейронів таламуса та лобової кори, що викликає зменшення вивільнення ГАМК. У свою чергу, це призводить до порушення пригнічення глутаматної трансмісії у префронтальній корі та глутамат-дофамінової дисрегуляції.

Основні мішені аутоімунної відповіді – NR1/NR2В-гетеромери NMDA-рецепторів. Вони переважно експресуються у передньому мозку дорослих осіб, включаючи префронтальну кору, гіпокамп, амігдалу та гіпоталамус, тобто саме ті структури, які, за даними Т. Iizuka Et al. (2008), найчастіше залучаються до процесу при анти-NMDA-рецепторному енцефаліті. З їхньою ураженням, очевидно, пов'язано розвиток шизофреноподібних симптомів при цьому стражданні.

Центральна гіповентиляція – важливий симптом у переважній кількості випадків анти-NMDA-рецепторного енцефаліту. Доведено, що тварини після вимкнення NR1 помирають від гіповентиляції. Таким чином, вироблення антитіл до NR1-субодиниці NMDA-рецепторів може пояснювати розвиток дихальних порушень у розпал хвороби.

Тривала важка дискінезія є серйозною проблемою для пацієнтів з цією формою енцефаліту. Проведення тривалого ЕЕГ-моніторингу дозволило зробити висновок, що гіперкінези мають неепілептичну природу. Вони резистентні до протиепілептичних та седативних засобів, відповідають на терапію пропофолом та мідазоламом. Механізм дискінезії залишається незрозумілим.

Персистирующая амнезія, що спостерігається в відновлювальний період захворювання, пов'язана з порушенням синаптичної пластичності процесів, в яких NMDA-рецептори відіграють ключову роль.

Для цього розладу характерно повільне відновлення. Симптоми хвороби можуть рецидивувати, особливо в осіб із невиявленою пухлиною або її рецидивом. Можливим поясненням повільного відновлення може бути нездатність лікування (кортикостероїди, плазмаферез, внутрішньовенні імуноглобуліни), що традиційно використовувалося, здійснювати швидкий і суттєвий контроль імунної відповіді в ЦНС. Так, показано, що у хворих на етапі поліпшення неврологічної симптоматики швидкість зменшення титрів антитіл до NMDA-рецепторів у ЦСЖ виявилася значно меншою, ніж зниження їх титрів у плазмі. Більш того, більшість пацієнтів, які не відповіли на терапію глюкокортикоїдами у дослідженні J. Dalmau et al. (2008), були чутливими до призначення циклофосфаміду, ритуксимабу або їх поєднання. Дані лікарські засоби ефективніші щодо імунних захворювань ЦНС.

У ряді робіт обговорюється питання про частий розвиток вірусоподібних симптомів у продромі захворювання. Безпосередній вірусний патогенез хвороби можна з упевненістю виключити з огляду на негативні дослідження вірусних агентів у ЦСЖ, мозкових біоптатах при аутопсіях. Чи продромальні симптоми є частиною ранньої імунної активації або неспецифічної інфекції, що активує проникність гематоенцефалічного бар'єру до імунної відповіді, в даний час неясно.

Висновки

Таким чином, анти-NMDA-рецепторний енцефаліт є особливою формою паранеопластичного енцефаліту. Його розвиток асоціюється з виробленням антитіл до NR1- і NR2-субодиниця NMDA-рецепторів. Маніфестуючи яскравими психопатологічними порушеннями, захворювання вважається основою для направлення пацієнтів до психіатричної служби. Запідозрити органічну поразку мозку цьому етапі надзвичайно складно. Подальше посилення тяжкості хвороби розвитком судом, порушень свідомості, кататоноподібної симптоматики, дискінезій – той момент, коли таке припущення має бути зроблено, оскільки хворий у цій стадії хвороби потребує мультидисциплінарних підходів під час спостереження та лікування. При гіповентиляції та гемодинамічних порушеннях, що розвиваються практично у всіх пацієнтів, потрібна інтенсивна терапія. Незважаючи на тяжкість захворювання, близько 75% осіб одужують повністю або з незначним залишковим дефіцитом.

Важливо розуміти, що анти-NMDA-рецепторний енцефаліт найчастіше є першим проявом, що вказує на наявність можливого пухлинного процесу. Онкологічний скринінг має бути найважливішою складовою діагностичного алгоритму. У той самий час навіть за поглибленому обстеженні, як свідчать дані добре організованих спостережень, пухлини (переважно тератоми яєчника) вдається виявити більш як в 40% хворих .

На жаль, традиційні методи параклінічної діагностики (ЕЕГ, МРТ, дослідження ЦСР) також малоспецифічні щодо діагнозу. Лімфоцитарний плеоцитоз за відсутності позитивних тестів на вірусні агенти може певною мірою допомогти у діагностиці захворювання. Якоюсь мірою ефективна МРТ в режимі FLAIR, виявляючи осередки зміни сигналу переважно у глибоких відділах скроневих часток. У той же час візуалізаційні зміни в мозку знаходять лише у половини пацієнтів, і вони не завжди корелюють із клінічною картиною. Тому виявлення антитіл до NMDA-рецепторів – основа встановлення діагнозу у цього контингенту хворих. Понад те, G. Davies et al. (2010) рекомендують проводити це дослідження всім особам, у яких розвиваються нейропсихіатричні порушення у поєднанні з вираженими моторними симптомами.

У ході подальших досліджень анти-NMDA-рецепторного енцефаліту повинні бути встановлені найбільш ефективні види імунної терапії, роль продромальних явищ у провокуванні імунної відповіді, а також молекулярні механізми, залучені до зменшення числа NMDA-рецепторів.

Список літератури перебуває у редакції.

СПОСТЕРЕЖЕННЯ З ПРАКТИКИ

УДК 615.06+616.831-002

ЗЛОЯКІСНИЙ НЕЙРОЛЕПТИЧНИЙ СИНДРОМ АБО АУТОІМУННИЙ АНТИ-ШйА РЕЦЕПТОРНИЙ ЕНЦЕФАЛІТ? Розбір клінічного випадку з летальним кінцем

Д.І. Малін, В.М. Гладишев

Московський науково-дослідний інститут психіатрії – філія ФДБУ

«ФМІЦПН ім. В. П. Сербського» МОЗ Росії, Клінічна психіатрична лікарня №4 ім. П. Б. Ганнушкіна ДЗ м. Москви

Злоякісний нейролептичний синдром (ЗНС) є рідкісним, але вкрай небезпечним ускладненням нейролептичної терапії, що протікає з центральною гіпертермією, кататонічною симптоматикою з м'язовим гіпертонусом, порушенням свідомості та комплексом соматовегетативних розладів. Перебіг ЗНС супроводжується змінами основних параметрів гомеостазу та функції життєво важливих органів та систем організму і може призводити до летального результату. Летальність при ЗНС за даними різних публікацій становить від 5,5 до 10%, а частота розвитку від 2 до 0,01% від усіх хворих, які отримують нейролептики. Найчастіше ЗНС розвивається під час проведення нейролептичної терапії в хворих на шизофренію чи шизоаф-эффективным розладом. У світовій літературі описані випадки розвитку ускладнення у хворих на афективні розлади, деменцію та органічні психози. Розвиток ЗНС може відзначатись при призначенні нейролептиків різних хімічних груп, незалежно від їх дозувань. Найчастіше розвиток ускладнення відзначено при призначенні традиційного антипсихотика – галопе-ридолу. Є описи розвитку ЗНС і при застосуванні атипових антипсихотиків - клозапіну, рисперидону, кветіапіну та оланзапіну, а також на тлі одномоментної відміни психотропних засобів.

Етіологія та патогенез ЗНС залишаються досі до кінця не вивченими. Більшість дослідників пояснюють розвиток ЗНС блокадою дофамінових рецепторів у базальних гангліях та гіпоталамусі, а не прямою токсичною дією нейролептиків. У хворих на ЗНС відзначається пригнічення дофамінегричної та підвищення адренегрічної та серотонінергічної активності. Ряд дослідників розглядає ЗНС як прояв гострої нейролептичної енцефалопатії. При цьому на ЕЕГ виявляються ознаки метаболі-

ної енцефалопатії з генералізованим гальмуванням електричної активності головного мозку. Результати проведених клініко-патогенетичних досліджень встановили, що в патогенезі ЗНС та фебрильній шизофренії важливу роль відіграють імунологічні порушення та підвищення проникності гематоенцефалічного бар'єру, з нейросенсибілізацією організму та подальшим аутоімунним ураженням ЦНС, переважно гіпоталамуса. Доказом цього є висока гуморальна сенсибілізація до різних аутоантигенів головного мозку з виявленням антитіл до лобової частки, зорового пагорба та максимальною кількістю (до 66%) до гіпоталамусу. Причиною летального результату є наростаючі порушення гомео-стазу і, насамперед, водно-електролітного балансу та гемодинаміки, явища набряку мозку.

Аналіз патоморфологічних змін у хворих на ЗНС із летальним результатом у світовій літературі не представлений. Виявлені пато-морфологічні зміни головного мозку при фебрильній (гіпертоксичній) шизофренії, а ряд дослідників розглядають ЗНС як викликану нейролептиками (drug-induced) форму летальної кататонії, не укладаються в якусь певну нозологічну форму і можуть бути віднесені до токсико-дистрофічного процесу поєднанні з генералізованими дисциркуляторними порушеннями. У таламо-гіпофізарній ділянці мозку у цих хворих виявляються такі зміни: 1) гостре набухання, вакуалізація, ішемія та загибель нервових клітин; 2) здуття та набухання мієлінових оболонок гангліоцитарних волокон; 3) гіпертрофія та дистрофічні зміни мікрогліоцитів.

Факторами ризику розвитку ЗНС є наявність у хворих на резидуальну церебральну органічну недостатність (перенесені антенатальні та перинатальні шкідливості, черепномозкова травма, інфекції та інтоксикації). Передбачається,

що фізичне виснаження та дегідратація, що виникають на тлі психомоторного збудження, можуть призводити до підвищення чутливості до нейролептиків та сприяти розвитку ЗНС. До факторів ризику ЗНС належить також наявність кататонічних розладів.

Діагностика ЗНС ґрунтується на виявленні основних симптомів ускладнення: центральної гіпертермії, кататонічної симптоматики з розвитком ступору та м'язової ригідності, порушення свідомості, а також характерних змін лабораторних показників (помірний лейкоцитоз без паличкоядерного зсуву, лейкопенія та прискорення СО).

Найбільш ранньою ознакою розвитку ЗНС у хворих на шизофренію і шизоафективний психоз, важливим для діагностики ускладнення, є поява екстрапірамідної симптоматики з одночасним загостренням психозу і розвитком кататонічних розладів у вигляді ступору з явищами негативізму і каталепсії У зв'язку з цим деякі дослідники розглядають ЗНС фебрильної кататонії, відносячи їх до захворювань одного спектра. Це підтверджується як спільністю клінічних проявів фебрильної шизофренії та ЗНС, так і подібністю біохімічних та імунологічних порушень, а також загальними принципами терапії. Вони включають скасування нейролептиків, призначення транквілізаторів, проведення інфузійної терапії та ЕСТ. Ефективність агоніста дофамінових рецепторів бромокриптину та міоре-лаксанту дантролену при ЗНС не підтверджена доказовими дослідженнями. Є дані про ефективність плазмаферезу та гемосорбції. Прогноз перебігу ЗНС залежить від того, наскільки швидко скасовується нейролептична терапія та призначається інтенсивна інфузійна терапія, що коригує гомеостаз. При своєчасному відміні нейролептиків, адекватності проведення інфузійної терапії, диференційованого застосування методів ЕСТ вдається протягом перших 3-7 днів досягти терапевтичного ефекту у більшості хворих, відповідно до рекомендацій Б8М-5 ЗНС необхідно диференціювати з такими захворюваннями як вірусний енцефаліт, об'ємні аутоімунні ураження ЦНС, а також зі станами пов'язаними з вживанням інших лікарських засобів (амфетаміни, фенциклідин, інгібітори моноамі-ноксидази, серотонінергічні антидепресанти та ряд інших препаратів).

У 2007 році були вперше описані серії випадків, аутоімунного КМБЛ рецепторного енцефаліту, що протікає з психотичними симптомами та кататонією, вегетативними порушеннями та гіпертермією, та ризиком розвитку летального результату. Симпто-

Матика цього захворювання схожа з ЗНС і фебрильною кататонією і викликає труднощі диференціальної діагностики. Захворювання викликається антитілами до КЯ1 та КЯ2-субєдиниці глутаматного КМБЛ-рецептора. Спочатку анти-КМБЛ рецепторний енцефаліт був описаний у молодих жінок з тератомами яєчників. У подальшому поза зв'язком з пухлинним процесом в осіб обох статей і різного віку. Діагностика анти-КМБЛ рецепторного енцефаліту ґрунтується на виявленні в плазмі крові та спинномозкової рідини аутоантитіл до КЯ1 та КЯ2-субодиницями глутаматного КМБЛ рецептора. В останні роки випадки аутоімунного енцефаліту були виявлені у хворих психіатричних стаціонарів з початковими діагнозами шизофренія, шизо-афективний розлад, нарколепсія та великий депресивний розлад. Лікування захворювання передбачає проведення імунотерапії з призначенням імуноглобуліну та метилпреднізолону. Препаратами другої лінії, які використовують за відсутності ефекту, є ритуксімаб у поєднанні з циклофосфамідом. Для усунення психомоторного збудження можуть використовуватися транквілізатори, атипові антипсихотики або хлопромазин. Є позитивний досвід застосування ЕСТ та плазмаферезу.

Клінічний випадок

Хвора Ш., 1988 року народження, надійшла на лікування до клінічної психіатричної лікарні №4 ім. П.Б.Ганнушкіна 18.06.2015 р. з діагнозом гострий поліморфний психотичний розлад.

Анамнез. Спадковість психопатологією не обтяжена. Вагітність та пологи у матері хворої протікали без патології. Народилася вчасно. Старша із 2-х дітей. Має молодшу сестру. Раніше розвиток правильний. За характером була спокійною, врівноваженою, товариською та активною. Перехворіла на дитячі інфекційні захворювання без ускладнень. До школи пішла з 7 років. Навчалася добре. Закінчила 9 класів загальноосвітньої середньої школи, потім педагогічний коледж та педагогічний інститут. У віці 22 років одружилася. Проживала з чоловіком, від шлюбу дитина 3-х років, стосунки у сім'ї хороші. Працює у школі вчителем молодших класів. Шкідливих звичок не має. За словами чоловіка, психічний стан хворої вперше змінився з початку червня 2015 року. Стала розсіяною, забудькуватою, тривожною. Постійно перепитувала близьких: «Чи годувала вона дитину?», «Чи сходила в туалет», говорила, що в неї ніби «голова знаходиться окремо від тіла», часом несподівано падала на підлогу, але відразу вставала. 16.06.2015 звернулася для обстеження до ФДНБНУ Національного центру неврології. На МРТ головного мозку виявлено ознаки

ділянки гліозу у правій тім'яній частці (8 мм-13 мм-18 мм), які необхідно диференціювати з ішемічним і демієлінізуючим або об'ємним процесом. Даних за наявність аневризм, артеріо-венозних мальформацій на вивчених рівнях не отримано. Увечері цього дня стала тривожною, неспокійною, розгубленою, запитувала «що відбувається навколо?». Відзначалося піднесення систолічного АТ до 180 мм.рт.ст. Вночі була неспокійна. Наступного дня почала висловлювати безглузді ідеї, вважала, що її «укусив кліщ», що вона вагітна. Стверджувала, що в її голові звучать пісні. Періодично відчувала страх, тривогу, була стурбована тим, що не зможе працювати, вважала, що у неї «відберуть дитину», говорила «я помру», зазначала, що ніби нею хтось керує, рухи відбуваються без її волі. 18.06.2015 р. повторно звернулася до центру неврології. На прийомі була збуджена, кричала «де моя матуся?», розмовляла сама з собою, хаотично розмахувала руками, гарчала, плювалась. У зв'язку з неадекватною поведінкою було оглянуто черговим психіатром та госпіталізовано до ПКБ №4 у недобровільному порядку.

Психічний стан на час вступу. До відділення доставлена ​​у супроводі санітарів із заходами фізичного сорому. Оглянуто в межах ліжка. Продуктивний контакт мало доступна. Напружена, тривожна, прислухається до чогось, озирається на всі боки. Відповідає лише на шепітне мовлення. Відповіді тихим голосом, короткі, частіше киває чи хитає головою. З розмови вдається виявити, що спала кілька ночей, відчуває напливи думок у голові, «звучання думок». Не заперечує наявність «голосів», які заважають спати та забороняють відповідати на запитання. Відповідає здебільшого «не знаю». Часом голосно кричить, звивається, плюється.

Соматичний стан: високого зростання, правильної статури, задовільного харчування. Шкірні покриви і видимі слизові оболонки звичайного забарвлення. На правому ліктьовому згині сліди від ін'єкцій. На обличчі поодинокі червоні висипання. Температура тіла гаразд. Зів спокійний. У легенях дихання везикулярне, хрипів немає. ЧДД 16 за хв. Тони серця приглушені, ритмічні. ЧСС 82 уд/хв. АТ 130/80 мм.рт.ст. Мова чиста, волога. Живіт при пальпації м'який, безболісний. Печінка та селезінка не пальпуються. Симптом «поколачування» негативний з обох сторін. Набряків немає.

Неврологічний статус: особа симетрична, зіниці Б = 8, фотореакція збережена. Зазначається підвищення сухожильних рефлексів. М'язовий тонус не підвищено. Менінгеальних знаків немає, осередкова неврологічна симптоматика відсутня.

Дані лабораторного обстеження. Дослідження загального клінічного та біохімічного аналізів крові та сечі значних патологічних змін не виявили, К^ ВІЛ, HBSAg, ІСУ -

негативні, ВБ, ВЬ – не виявлені. РПГА-правець - 0,77, дифтерія - 0,17. ЕКГ - синусовий ритм, ЧСС 55-62 за хвилину. Нормальна ЕОС.

Динаміка стану та терапія, що проводиться. З першого дня надходження хворий був призначений галоперидол 15 мг/добу внутрішньом'язово, тригексифенідил 6 мг/добу, тіаприд 400 мг/добу внутрішньом'язово, хлорпромазин 25 мг/добу внутрішньом'язово. Психомоторне збудження було куповано лише надвечір. У перші дні стан хворої залишався нестійким, відзначалися епізоди психомоторного збудження з напливом галюцинаторних переживань, вигукувала безладні фрази, розмовляла сама з собою, лежачи в ліжку накривалася ковдрою з головою. Лікування приймала з примусом, їла дуже мало з умовляннями. Продуктивний контакт залишався недоступним. Поступово на терапії психомоторне збудження було повністю купіроване. Проте почала наростати загальмованість із підвищенням м'язового тонусу. Хвора весь час лежала нерухомо в ліжку, часом ворушила губами. Відповідала лише на шепітну промову. З'явилися симптоми «воскової гнучкості» та «повітряної подушки». У зв'язку з відмовою від їжі з 23.06.2015 р. було призначено інфузійну терапію сольовими розчинами та розчинами глюкози до 800 мл на добу. Однак досягти поліпшення у стані хворої не вдалося. З 01.07.2015 р. галоперидол та тіаприд було скасовано та призначено оланзапін у дозі 20 мг на добу, феназепам 1 мг на ніч на тлі інфузійної терапії. Після відносно короткого періоду поліпшення стану, коли хвора почала самостійно пересуватися відділенням, та приймати їжу, сталося погіршення. З 06.07.2015 р. стали відзначатись підвищення температури тіла до 38,5°С, тахікардія до 110 уд. за хв, ригідність м'язів нижніх і верхніх кінцівок, знову з'явилися явища каталепсії із симптомом «повітряної подушки». У крові виявлено високі цифри КФК (2427 од/л) у біохімічному аналізі крові, незначний лейкоцитоз (8,4 тис.), С0Е 15 мм на годину. З метою виключення соматичної патології хвора неодноразово оглядалася терапевтом: даних за соматичну патологію не виявлено. На рентгенографії легень від 14.07.2015 р. – патологічних тіней не виявлено. З метою профілактики пневмонії призначено антибактеріальну терапію - цефтріаксон по 1,0 в/м 2 разів на день. З 13.07.2015 р. було скасовано оланзапін та посилено інфузійну терапію до 1 200 мл/добу. Незважаючи на проведені терапевтичні заходи, стан залишався важким. Хвора весь час лежала в ліжку, відмовлялася від їжі, практично не реагувала на звернення, іноді відповідала лише на шепітне мовлення, відзначалися симптоми «воскової гнучкості», зберігалися гіпертермія та м'язова ригідність. 15.07.2015 р. було оглянуто черговим неврологом швидкої медичної допомоги.

Висновок: явища набряку мозку на тлі інтоксикаційного синдрому. Рекомендовано проведення КТ головного мозку, МРТ із контрастом, переведення до стаціонару з реанімаційним відділенням. О 19:50 у супроводі реанімаційної бригади хвору переведено до ПСО ГКБ ім. С.П.Боткіна для продовження лікування та проведення обстеження. При надходженні стан був розцінений як важкий. Зберігалася загальмованість з елементами оглушення, не реагувала на звернену мову, слабко реагувала на болючі подразники. Відзначалося підвищення тонусу в м'язах кінцівок та шиї. Загальмованість, яка періодично змінювалася збудженням, обмеженим межами ліжка, з повторенням окремих слів на кшталт мовних стереотипій. У соматичному статусі відзначалися блідість шкірних покривів тахікардія до 110 уд. за хв., гіпертермія. З метою диференціальної діагностики демієлінізуючого захворювання та енцефаліту проведена люмбальна пункція - цитоз 40 в 3мл, білок 0,33, лімфоцити 37, нейтрофіли 3. Антитіла до вірусу Епштейн-барра, вірус герпесу не, вірус герпесу Після огляду інфекціоніста діагноз вірусного енцефаліту було знято. На МРТ головного мозку з контрастуванням від 21.07.2015 р. виявлялася зона гострого набряку у семіовальних центрах праворуч. яке слід диференціювати з гострим порушенням мозкового кровообігу по ішемічному типу, пухлинним, димієлінізуючим та аутоімунним захворюванням. Отримані результати імунотипування лімфоцитів ліквору на лімфопроліферативне захворювання не підтвердили. У відділенні реанімації проводилася інфузійна терапія до 2 л. за добу під контролем діурезу, дезінтоксикаційна терапія, антибактеріальна терапія (цефритіаксон, амоксициклін). З 24.07.2015 до схеми лікування додано дексаметазон 12 мг на добу внутрішньовенно крапельно. Незважаючи на терапію, стан хворої залишався важким, відзначалося підвищення температури тіла до 40° С, падіння артеріального тиску.

Укладання консиліуму лікарів від 29.07.2015. Стан хворий тяжкий, зберігається фебрильна лихоманка та кататонічна симптоматика. Найбільш ймовірним є наявність у хворої фебрильної шизофренії. Виявлені на МРТ-дослідженні зміни, враховуючи їхню невідповідність клінічної симптоматики, очевидно, є випадковою знахідкою і можуть бути наслідком перенесеного раніше порушення мозкового кровообігу.

29.07.2015 р. сталася зупинка дихання та серцевої діяльності. Розпочаті реанімаційні заходи до відновлення дихання та серцевої діяльності не призвели. О 22 год. 15 хв констатовано біологічну смерть.

На розтині. Аутоімунний енцефаліт з переважним ураженням підкіркових структур головного мозку: гіпокампа, таламуса, гіпоталамуса. Периваскулярні лімфоплазмоцитарні інфільтрати з виходом імунокомпетентних клітин речовина підкіркових структур головного мозку; периваскулярний та перицелюлярний набряк; дистрофія гангліоцитів з частковим цитозом та реактивним гліозомом з формуванням гліомезодермальних вогнищ. Причина смерті: смерть хворої (первинна причина) настала від аутоімунного енцефаліту, набряком головного мозку з дислокацією його стовбура у великий потиличний отвір (безпосередня причина смерті).

Розбір. Цей клінічний випадок демонструє складності диференціальної діагностики та терапії ЗНС. У хворої віком 26 років розвинувся гострий психотичний напад поліморфної психопатологічної структури з гострим чуттєвим маренням, вербальними псевдогалюцинаціями та психічними автоматизмами. З перших днів маніфестації у структурі нападу відзначалися кататонічні розлади у вигляді імпульсивності, негативізму (відповідала лише на шепітну мову), та елементів гебефренічного збудження (гарчала, плювалась). Таким чином, структура психозу була характерною для маніфестних нападів традиційно описуваних при шизофренії та шизоаффективному психозі. На тлі нейролептичної терапії галоперидолом і тіапридом відбувається наростання загальмованості з підвищенням м'язового тонусу, з'являється каталепсія з симптомами «воскової гнучкості» та «повітряної подушки». Зазначена трансформація психозу й у початковій стадії розвитку ЗНС. Скасування галоперидолу та тіаприду та призначення атипового антипсихотика оланзапіну на тлі інфузійної терапії лише на короткий часпризвело до покращення стану хворої. Надалі відбувається наростання кататонічних розладів - ступору, що змінюється збудженням, з'являються соматичні порушення у вигляді гіпертермії, тахікардії, нестабільності артеріального тиску, характерні зміни лабораторних показників (незначний лейкоцитоз без паличкоядерного зсуву, прискорення ШОЕ і ФК) у сироватці крові). Ретельне соматичне, лабораторне та інструментальне обстеження, у тому числі дослідження спинномозкової рідини та МРТ головного мозку з контрастуванням, встановити причину, яка могла б лежати в основі розвитку тяжкого психічного та соматичного стану хворої не змогло. Смерь хворої настала на тлі гіпертермії та наростаючих явищ набряку мозку, незважаючи на відміну нейролептиків, проведення інтенсивної терапії та призначення дексаметазону. Дані пато-логоанатомічного дослідження виявили у хворої прояв аутоімунного енцефаліту з ураженням

підкіркових структур мозку, що стало основою розбіжності діагнозу. У той же час у хворої не проводилися дослідження крові та спинномозкової рідини на виявлення аутоантитіл до КМБА-рецепторів на підставі яких діагностується аутоімунний енцефаліт. Крім того, результати патоморфологічного дослідження не суперечать діагнозу ЗНС, оскільки в проведених клініко-патогенетичних дослідженнях була доведена важлива роль аутоімунної патології з переважним ураженням гіпоталамуса в патогенезі розвитку фебрильних нападів шизофренії. Відомо, що нейролептики з'єднуючись з білками плазми крові набувають властивості гаптенів, до яких починають утворюватися антитіла, що блокують їх антипсихотичну дію. Вони ж за певних умов, мабуть, здатні спровокувати розвиток аутоімунного процесу та викликати розвиток ЗНС. Слід зазначити,

що алгоритм діагностики ЗНС до останнього часу не передбачав дослідження крові та спинномозкової рідини на наявність аутоантитіл до КМБА-рецепторів. При цьому у світовій літературі є опис випадків, коли спочатку виставлений діагноз ЗНС переглядався після виявлення в крові та лікворі аутоантитіл до КМБА-рецепторів. Можна припустити, що рання діагностика ЗНС зі скасуванням нейролептиків, призначення адекватної інфузійної терапії та проведення ЕСТ дозволило б запобігти летальному исходу. Однак особливістю даного випадку стало те, ще до моменту маніфестації психозу у хворої виявлялися зміни на МРТ мозку у вигляді ділянки гліозу, що не дозволяло повністю виключити наявність поточного органічного захворювання ЦНС і поставити діагноз ендогенного захворювання - шизофренії або шизоаф-фективного психозу спираючись на розладів.

ЛІТЕРАТУРА

1. Авруцький Г.Я. Райський В. А. Циганков Б. Д. Клініка та перебіг

злоякісного нейролептичного синдрому (гострої фебрильної нейролептичної енцефалопатії) // Журн. невротол. та психіатр. 1987. Вип. 9. С. 1391-1396.

2. Говорін Н.В., Ложкіна О.М. Антитіла до нейролептиків та їх роль

у механізмах формування терапевтичної резистентності при психофармакотерапії хворих на параноїдну шизофренію // Журн. невротол. та психіатрії. 1991. Вип. 7, Т. 91. С. 117-121.

3. Кекелідзе З.І. Чехонін В. П. Критичні стани в психіатрії.

М: ГНЦССП ім. В.П.Сербського, 1997. 362 с.

4. Малін Д.І. Ефективність застосування плазмаферезу в лікуванні побічних ефектів та ускладнень нейролептичної терапії // Соціальна та клінічна психіатрія. 1993. № 4. С. 82-84.

5. Малін Д.І. Побічна дія психотропних засобів. М.:

Вузовська книга, 2000. 207 с.

6. Малін Д.І., Равілов Р.С., Козирєв В.М. Ефективність бромокриптину та дантролену в комплексній терапії злоякісного нейролептичного синдрому // Російський психіатричний журнал. 2008. N 5. С. 75-81.

7. Ромасенко В.А. Гіпертоксична шизофренія. М: Медицина,

8. Тиганов А.С. Фебрильна шизофренія: клініка, патогенез, лікування.

М: Медицина, 1982. 128 с.

9. Циганков Б.Д. Клініко-патогенетичні закономірності розвитку

фебрильних нападів шизофрені та система їх терапії - М.; -1997. - 232c.

10. Чехонін В.П., Морозов Г.В., Морковкін В.М., Кекелідзе З.І. Імунохімічне вивчення проникності гематоенцефалічного бар'єру при критичних станах, зумовлених фебрильною шизофренією та гострими алкогольними енцефалопатиями // Мат. 8 з'їзду невропат. та психіатр. М., 1988. Т 3. З. 132-134.

11. Agrawal S., Vincent A., Jacobson L. та ін. Successful treatment з antiN-methyl-d-aspartate receptor limbic encephalitis in 22-monthold child with plasmapheresis and farmacological immunomodulation // Arch. Dis. Діти. 2009. Vol. 95. P. 312.

12. Braakman H.M., Moers-Hornikx V.M., Arts B.M. та ін. Pearls and oysters: electroconvulsive therapy в анти-NMDA receptor encephalitis // Neurology. 2010. Vol. 75. P. 44-46.

13. Caroff S.N. The neuroleptic malignant syndrome // J. Clin. Psychiat. 1980. Vol. 41, N 3. P. 1-26.

14. Caroff S.N., Mann S.C. Neuroleptic malignant syndrome // Psycho-pharmacol. Bull. 1988. Vol. 24. P.25-29.

15. Consoli A., Ronen K., An-Gourfinkel I. та ін. Malignant catatonia due до anti-NMDA-реceptor encephalitis в 17-року-old girl: case report // Child Adolesc. Psychiatry Ment. Health. 2011. Vol. 5. P. 15.

16. Dalmau J., Tuzun E., Wu H.Y., Masjuan J. та ін. Paraneoplastic anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis поєднані з оваріанской тератомою // Ann. Neurol. 2007. Vol. 61. P. 25-36.

17. Dalmau J., Gleichman AJ, Hughes E.G. та ін. Anti-NMDA receptor encephalitis: випадки серій і analysis of effects of antibodies // Lancet Neurology. 2008. Vol. 7, N. 12. Р. 1091-1098.

18. Dalmau J., Lancaster E., Martinez-Hernandez, M. R. et al. Clinical experience and laboratory investigations in patients with anti-NMDAR encephalitis // Lancet Neurology. 2011. Vol. 10 N 1. P. 63-74.

19. Ghaziuddin N., Alkhouri I., Champine D. et.al. ECT treatment of malignant catatonia/NMS in an adolescente: useful lesson in delayed diagnosis and treatment // J. ECT. 2002. Vol. 18, N 2. P. 95-98.

20. Gonzalez-Valcarcel J. Rosenfeld M.R. 2010. Vol. 25. P. 409-413.

21. Keck P.E, Pope H.G., Cohen B.M., McElroy S.L., Nierenberg A.A. Risk factors for neuroleptic malignant syndrome. A case-control study // Arch. Gen. Psychiatry. 1989. Vol. 46. ​​P. 914-918.

22. Keck P.E., Pope H.G., McElroy S.L. Declining Frequency ofNeuroleptic Malignant Syndrome в Hospital Population // Amer. J. Psychiatry. 1991. Vol. 148, N 7. P. 880-882.

23. Kiani R., Lawden, M., Eames P. et al. Anti-NMDA-реceptor encephalitis presenting with catatonia і neuroleptic malignant syndrome в пацієнтів з intellectual disability and autism // Br. J. Psych. Bull. 2015. Vol. 39. P. 32-35.

24. Kruse JL, Jeffrey JK, Davis M.C. та ін. Anti-N-methyl-Daspartatere-ceptor encephalitis: targeted review of clinic presentation, diagnosis, and approaches to psychopharmacological management // Ann. Clin. Psychiatry. 2014. Vol. 26. P. 111-119.

25. Kuppuswamy PS, Takala C.R., Sola C.L. Management of psychiatric symptoms in anti-NMDAR encephalitis: Case series, literature review and future directions // Gen. Hospital Psychiatry. 2014. P. 1-4.

26. Lancaster E., Dalmau J. Neuronal autoantigens - pathogenesis, поєднані disorders і antibody testing // Nature Reviews Neurology. 2012. Vol. 8, N 7. P. 380-390.

27. Lee A., Glick D., Dinwiddie S. Electroconvulsive терапія в pediatric pacientа з malignant catatonia and paraneoplastic limbic encephalitis // J .ECT. 2006. Vol. 22. P. 267-270.

28. Lee E.M., Kang J.K., Oh J.S. et al. 2014. Vol. 4, N. 2. P. 69-73.

29. Levenson J.L. Neuroleptic malignant syndrome // Am. J. Psychiatr5y. 1985. Vol. 142, N 10. P. 1137-1145.

30. Luchini F., Lattanzi L., Bartolommei N. та ін. Catatonia and neuroleptic malignant syndrome: Two disorders of the same spectrum? Four case reports // J. Nerv. Ment. Dis. 2013. Vol. P. 36-42.

31. Mann S.C., Auriacombe M., Macfadden W. et all. Lethal catatonia: клінічні аспекти і терапія intervention. A review of the literature // Encephale. 2001. Vol. 27. P. 213-216.

32. Matsumoto T., Matsumoto K., Kobayashi T., Kato S. Electroconvulsive терапія може запобігти психічним symptoms в anti-NMDA-реceptor encephalitis // Psychiatry Clin. Neurosci. 2012. Vol .66, N 3. P. 242-243.

33. Mirza M.R., Pogoriler J., Paral K. та ін. Therapeutic Plasma Exchange для Anti-N-methyl-D-aspartate Receptor Antibody Encephalitis: Докладна інформація про літературу // J. Clin. Apheresis. 2011. Vol. 26. P. 362-365.

34. Moscowich M., Novak F., Fernandes A. et al. Neuroleptic malignant syndrome // Arq. Neuropsiquiatr. 2011. N 5. P. 751-755.

35. Norgard N.B., Stark J.E. Olanzapine-associated neuroleptic malignant syndrome // Pharmacotherapy. 2006. Vol. 26. P. 1180-1182.

36. Patel A.L., Shaikh W.A., Khobragade A.K. Et al. Electroconvulsive Therapy in Drug Resistant Neuroleptic Malignant Syndrome // JAPI. 2008. Vol. 56. P. 49-50.

37. Reulbach U. Dutsch C. Biermann T. et al. Managing effective treatment for neuroleptic malignant syndrome // Critical Care. 2007. Vol. 11. P. 4-10.

38. Sakkas P.I., Davis J.M., Janicak P.G., Wang Z.Y. Drug treatment of neuroleptic malignant syndrome // Psychopharmacol. Bull. 1991. Vol. 27. P. 381-384.

39. Spivak B. Malin D., Kozirev V. та ін. Frequensy of neuroleptic malignant

syndrome in arge psychiatric hospital in Moscow // Eur. Psychiatry. 2000. Vol. 15. P. 330-333.

40. Spivak B. Malin D., Vered Y. та ін. Проспективне оцінювання циркуляційних рівнів катехоламінів і серотонін в neuroleptic malignaut syndrome // Acta Psychitr. Scand. 2000. Vol. 101. P. 226-230.

41. Stauder K.N. Die todliche Katatonie// Arch. Psychiat. Nervenkr. 1934.

Bd. 102. S. 614-634.

42. Steiner J., Walter M., Glanz W. та ін. Ускладнюється розбіжність з різними N-methyl-Daspartate glutamate receptor antibodies в пацієнтів з ініціативною diagnosis schizophrenia: specificky relevance of IgG NR1a antibodies для відмінності від Nmethyl-D-aspartate glutamate receptor encephalitis // JAMA Psychiatry. 2013. Vol. 70. P. 271-278.

43 Strawn JR, Keck P.E., Caroff S.N. Neuroleptic malignant syndrome // Am. . Psychiatry. 2007. Vol. 164. P. 870-876.

44. Titulaer M.J., McCracken L., Gabilondo I. et al., Treatment and prognostic factors for long-term outcome in pacients with anti-NMDA receptor encephalitis: an observational cohort study // Lancet Neurology. 2013. Vol. 12, N 2. P. 157-165.

45. Trollor JN, Sachdev P.S. Electroconvulsive treatment of neuroleptic malignant syndrome: review and report of cases // Aust. NZ J. Psychiatry. 1999. Vol. 33. P. 650-659.

46. ​​Tsutsui K., Kanbayashi T., Tanaka K. та ін. Анти-NMDA-рецептор антитіла виявлений в енцеплаліті, schizophrenia, і наркоepsії з психічними ознаками // BMC психіатри. 2012. Vol.12. P. 37.

ЗЛОЯКІСНИЙ НЕЙРОЛЕПТИЧНИЙ СИНДРОМ АБО АУТОІМУННИЙ АНТИ-NMDA

РЕЦЕПТОРНИЙ ЕНЦЕФАЛІТ? Розбір клінічного випадку з летальним кінцем

Д.І. Малін, В.М. Гладишев

Стаття присвячена аналізу клінічного випадку, що закінчився летальним результатом, з розбіжністю клінічного діагнозу з даними патологоанатомічного дослідження. У ній освячено проблему складності діагностики та диференціальної діагностики злоякісного нейролептичного синдрому і так званого аутоімун-

ного КМЕЛ-рецепторного енцефаліту. Дано докладне освячення стану досліджуваної проблеми з аналізом сучасних публікацій.

Ключові слова: летальна (фебрильна) кататонія, злоякісний нейролептичний синдром, аутоімунний ІМБЛ-рецепторний енцефаліт, ЕСТ, плазмаферез, імунотерапія.

NEUROLEPTIC MALIGNANT SYNDROME OR AUTOIMMUNE ANTI-NMDA RECEPTOR ENCEPHALITIS?

Analysis of a fatal clinical case

D.I. Malin, V.N. Гладишев

Автори analyze a fatal clinical case, when the patologist's investigation questioned the clinic diagnosis.

encephalitis. Автори надають статтю-з-знімання ілюстрації і оцінку останньої літератури на предмет.

Ключові слова: lethal (febrile) catatonia, neuroleptic malignant syndrome, autoimmune NMDA receptor encephalitis, ECT, plasmapheresis, immunotherapy

Малін Дмитро Іванович – головний науковий співробітник відділу терапії психічних захворювань Московського науково-дослідного інституту психіатрії – філії ФДБУ «ФМІЦПН ім. В.П.Сербського» МОЗ Росії; e-mail: [email protected]

Гладишев Віталій Миколайович – заступник головного лікаря Клінічної психіатричної лікарні №4 ім. П.Б.Ганнушкіна ДЗ м. Москви