Нобелівська премія з фізіології та медицини. Проблема на мільярди: Нобелівську премію з медицини дали за дослідження біологічного годинника

Нобелівську преміюз медицини та фізіології за 2017 рік присудили трьом американцям - Джеффрі Холлу, Майклу Розбашу та Майклу Янгу - за дослідження молекулярних механізмів, що відповідають за циркадні ритми, тобто біологічний годинник з добовим періодом. Трансляція велася на сайті Нобелівського Комітету.

У 1984 році Холл і Розбаш із Брандейського університету в Бостоні, а також Янг з Рокфеллерівського університету в Нью-Йорку працювали з плодовими мушками і виявили ген period, який задає хід біологічному годиннику. Згодом вчені з'ясували, що цей ген кодує білок PER, який накопичується в організмі за ніч і руйнується вдень. Так, дослідники дійшли висновку рівень білка осциллює в ході 24-годинного циклу.

Лауреати Нобелівської премії припустили, що PER пригнічує активність гена period, формуючи негативний зворотний зв'язок. У цьому механізмі бере участь другий ген - timeless, що кодує білок TIM. Останній зв'язується з PER, і комплекс, що утворився, впроваджується в ядро ​​клітини, де блокує відповідну ДНК. За деградацію PER відповідає білок DBT, який кодується геном doubletime, виявленим Янгом.

«Циркадні або добові ритми проявляються практично у всіх організмів землі. Хоча відкриття, що удостоїлися Нобелівської премії, зроблені на дрозофілах, але механізми добової регуляції дуже давні, і вони реалізуються подібним чином у організмів, що сильно розрізняються - таких, як квіти, комахи і ссавці» - пояснив Forbes важливість відкриття, відзначеного Нобелівським комітетом, за -клітинної терапії Інституту регенеративної медицини МДУ, кандидат медичних наукПавло Макаревич. Він додав, що таким чином дослідження Холла, Розбаша та Янга корисні і для вивчення циркадних ритмів людей: «В умовах нашої цивілізації, що постійно зростає, порушення добових ритмів знижує працездатність людей, які повинні працювати поза регулярною зміною дня і ночі, а їх помилки можуть призвести до фатальних наслідків. Це багато нових сфер діяльності людини: добові вахти, приполярні області і, головне, космос!»

Сумарні збитки американської економіки від наслідків розладу сну (включаючи відсутність на роботі, нещасні випадки на виробництві та зниження продуктивності) вже у 2001 році оцінювалися у $150 млрд. У дослідженні RAND щодо впливу недосипу на економіку США втрати оцінювалися від $226 до $411 млрд на 20 залежно від сценарію. Японія посіла друге місце з оцінкою збитків економіки $75-139 млрд, втрати Німеччини, Великобританії та Канади оцінювалися в десятки мільярдів. Щоправда варто відзначити, що недосип може бути викликаний як безсонням, так і фізичною неможливістю поспати належний час внаслідок щільного графіка справ.

Таким чином, дослідники розкрили секрет внутрішніх годинклітин» та показали, як цей механізм функціонує. Автономні «внутрішній годинник» необхідні для адаптації та підготовки нашого організму для різних фаз дня, вони контролюють сон, гормональний рівень, температуру та обмін речовин. Правильно працюючі ритми важливі для здоров'я людини, наголошували автори роботи. "Їхні відкриття пояснюють, як рослини, тварини та люди пристосовують свій біологічний ритм, щоб синхронізуватися з ритмами Землі", - уточнили в Нобелівській асамблеї. Сам Розбаш в інтерв'ю Медичного інститутуХоварда Хьюза в 2014 році говорив, що циркадна система обумовлює «сприйнятливість до хвороб, темпи зростання та розміри фруктів». «Вона торкається майже кожної частини організму людини», - зазначав учений.

«Після плідної роботи трьох лауреатів циркадна біологія перетворилася на велику область досліджень, що динамічно розвивається, що позначається на нашому здоров'ї та благополуччі», - пояснили представники Нобелівської премії. Нобелівський комітет тримає у суворому секреті лауреатів премії до оголошення. Так, під час прес-конференції, на якій було оголошено одержувачів нагороди, член Нобелівської асамблеї Каролінського інституту, який відповідає за присудження премії, заявив, що коли він повідомив Росбашу, що той отримав нагороду, вчений відповів: «Ви жартуєте з мене».

Церемонія нагородження лауреатів відбудеться 10 грудня - у день смерті шведського підприємця та винахідника Альфреда Нобеля. Чотири з п'яти заповіданих ним премій – у галузі фізіології чи медицини, фізики, хімії та літератури – вручать у Стокгольмі. Премія миру, згідно з волею її засновника, вручається цього ж дня, але в Осло. Сума кожної премії становитиме 9 млн шведських крон ($1 млн). Премію лауреатам вручить король Швеції Карл XVI Густав.

Отже, для тих людей, які займаються наукою або говорять та пишуть про неї, настав найважливіший тиждень у році. Традиційно першого тижня жовтня Нобелівський комітет оголошує лауреатів Нобелівської премії. І традиційно першими ми дізнаємося лауреатів премії з фізіології чи медицини (так-так, чомусь у російській мові цей союз перетворився на «і», але правильно – чи одне, чи інше).

2017 року Каролінський інститут, який присуджує ці премії, здивував усіх. Не секрет, що багато експертів та агенцій виступають із пророцтвами та пророкуваннями лауреатів. Цього року вперше з прогнозами виступило агентство Clarivate Analytics, яке виділилося з агенство Thomson Reyters. В галузі премії з медицини вони передбачали перемогу Льюїсу Кентлі за відкриття білка, який відповідає за розвиток раку та діабету, Карлу Фрістону за методи нейровізуалізації та подружжю Юань Чань та Патріку Муру за відкриття вірусу герпесу, яке викликає саркому Капоші.

Однак несподівано для всіх премію отримали три американці (що зовсім не несподівано) за відкриття молекулярних механізмів циркадних ритмів – внутрішніх молекулярних годинників людини, тварин і рослин. Так, майже всіх живих істот. Того самого, що називають біоритми.

Що ж відкрили Майкл Янг із Рокфеллерівського університету в Нью-Йорку, Майкл Росбаш з Університету Брендейса та Джеффрі Холл з Університету штату Мен?

Для початку скажемо, що циркадні ритми (від латинського circa – навколо і diem – день) вони не відкрили. Перші натяки на це з'явилися ще в давнину (і не дивно, всі ми вдень не спимо, а вночі – спимо). Ген, який відповідає за роботу внутрішніх годинників теж відкритий не нашими героями. Цю серію експериментів провели на мухах-дрозофілах Сеймур Бензер та Рональд Конопка. Вони змогли знайти мутантних мушок, у яких тривалість циркадних ритмів була не 24 години, як у природі (або як у людей), а 19 або 29 годин, або взагалі ніяких циркадних ритмів не спостерігалося. Саме вони відкрили ген period, який «керує» ритмами. Але, на жаль, Бензер помер у 2007, Конопка – у 2015 році, так і не дочекавшись своєї Нобелівської премії. Так часто буває у науці.

Отже, сам ген period або PER кодує білок PER, який і диригує оркестром циркадних ритмів. Але як він це робить і як досягається циклічність всіх процесів? Холл і Росбаш запропонували гіпотезу, згідно з якою білок PER потрапляє в ядро ​​клітини та блокує роботу власного гена (як ми пам'ятаємо, гени – це лише інструкція зі збирання білка. Один ген – один білок). Але як це відбувається? Джеффрі Холл та Майкл Росбаш показали, що білок PER накопичується в ядрі клітини за ніч, а вдень витрачається, але не розуміли, як йому вдається потрапляти туди. І тут на допомогу прийшов третій лауреат Майкл Янг. В 1994 він відкрив ще один ген, timeless («без часу»), який теж кодує білок - TIM. Саме Янг показав, що в ядро ​​клітини PER може потрапити лише з'єднавшись із білком TIM.

Отже, підіб'ємо підсумок першого відкриття: Коли ген period активний, в ядрі виробляється так звана матрична РНК білка PER, за якою, як за зразком, в рибосомі вироблятиметься білок. Ця матрична РНК виходить із ядра в цитоплазму, стаючи матрицею для білка PER. Далі петля замикається: білок PER накопичується в ядрі клітини, коли активність гена період заблокована. Далі Янг відкрив ще один ген, doubletime - подвійний час», що кодує білок DBT, який може «налаштувати» накопичення білка PER, зміщуючи його у часі. Саме завдяки цьому ми можемо підлаштуватись до зміни часового поясу та тривалості дня та ночі. Але якщо ми дуже швидко міняємо день на ніч, білок не встигає за реактивним літаком, і трапляється джет-лаг.

Слід зазначити, що премія 2017 року – це перша премія за 117 років, яка хоч якось належить до циклу сну та неспання. Крім відкриття Бензера та Конопки, своїх премій не дочекалися й інші дослідники добових ритмів та процесів сну, такі, як одна із засновниць хронобіології Патрісія ДеКорсі, першовідкривач «швидкої» фази сну Юджин Азерінський, один із батьків сомнології Натаніель Клейтман. рішення Нобелівського комітету є знаковим для всіх, хто працює в цій тематиці.

Лауреати Нобелівської премії 2017 року з фізіології та медицини - американці Майкл Янг, Джеффрі Холл та Майкл Росбаш - отримали нагороди "за відкриття молекулярних механізмів, що управляють циркадним ритмом".

Разом з редакцією науково-популярного порталу "Горище" розібралися, що це за механізми, як вони працюють і навіщо клітині знати, котра година.

Що таке циркадний ритм?

За чотири з лишком мільярди років, які існує Земля, умови життя на ній постійно змінювалися. Але одне практично завжди залишалося незмінним – 24-годинна доба, зміна дня та ночі, викликана обертанням планети навколо своєї осі. За цей час земне життя пристосувалося до заходу сонця і світанків і обзавелося власним внутрішнім годинником. Цим циркадним (від лат. circa - "навколо, приблизно, близько" і dies - "день") ритмам безжально підпорядковані дуже багато процесів в організмі: крім сну і неспання, це, наприклад, обмін речовин, гормональний рівень, температура тіла і навіть (опосередковано) поведінка.

Про те, як важливі для нас природні "внутрішній годинник", говорять багато досліджень. Наприклад, штучне продовження світлового дняможе викликати ожиріння та пов'язані з ним захворювання (на кшталт діабету). У різний часдоби організм по-різному схильний до інфекцій: біологічний годинник тварин впливає на здатність вірусів до реплікації та поширення. З циркадними ритмами може бути пов'язане навіть сприйняття кольорів - це показали на прикладі тієї самої сукні, через яку в 2015 році мало не посварився інтернет.

За що саме вручили премію у 2017 році?

Олександра Пучкова, старший науковий співробітниклабораторії нейробіології сну та неспання Інституту вищої нервової діяльностіта нейрофізіології РАН, розповіла, що лауреати 2017 року виявили "клітинний годинник" у мушок-дрозофіл. Вже потім вчені з'ясували, що цей годинниковий механізм є досить універсальним - аналогічним способом зміна дня і ночі закріплена на генетичному рівні і в інших тварин та людини.

Вперше ген, що впливає на циркадний ритм, ідентифікували ще у 70-ті роки. Тоді вчені назвали його period . Двоє сьогоднішніх лауреатів, Джеффрі Холл та Майкл Росбаш, у 1984 році зуміли ізолювати цей ген. Потім вони показали, що білок PER, що кодує ген, накопичується вночі і руйнується вдень.

"[Лауреати] на мушках-дрозофілах з'ясували, що є один ген. Потім виявилося, що цих генів насправді багато, вони регулюють один одного, і якщо їх змінювати, то цей період може стати більшим або меншим за 24 години, а якщо його зламати, то він [ ген] взагалі зникне. А потім з'ясували, що дуже схожий механізм має людина... Вони показали, як вся ця машинка працює", — пояснила Олександра Пучкова.

Науковий співробітник лабораторії генетики Інституту біології Карельського наукового центруРАН Ірина Курбатова не здивована, що премію дали саме за ці роботи – за її словами, це вкрай перспективна область наукових досліджень, безпосередньо пов'язана як з фундаментальною медициною, і з медичної практикою.

Що далі?

Цікаво, що "годинник", знайдений Холлом, Росбашем і Янгом, працює у всіх клітинах, що мають ядро. Саме так вони втручаються у всі біологічні процеси, якими цікавиться нова областьнауки, хронобіологія.

Хронобіологи разом із сомнологами (фахівцями зі сну) та іншими вченими намагаються з'ясувати, як можна вплинути на перебудову "внутрішнього годинника", яка, наприклад, відбувається, коли ви здійснюєте переліт в інший часовий пояс або працюєте в нічну зміну. Як пояснюють вчені, хімічний "годинник" у нашому організмі вміє сприймати зовнішні сигнали — насамперед світло. А це означає, що за допомогою світлотерапії можна буде лікувати депресію або сезонний афективний розлад, спричинений неприродно коротким світловим днем.

Крім іншого, циракадні ритми регулюють ритм артеріального тиску, і якщо їхня робота порушена, у людини виникає підвищений ризиксерцево-судинних патологій

Так що дослідження нобелівських лауреатівпідвели теоретичну основупід цілу галузь медицини.

Як працює біологічний годинник організму. За що дали Нобелівську премію з медицини у 2017 році

Джефрі Холл, Майкл Розбаш та Майкл Янг сайт

Троє американських вчених розділили найвищу наукову нагородуза дослідження механізму роботи внутрішніх годинників у живих організмах

Життя Землі пристосована до обертання нашої планети навколо Сонця. Вже багато років ми знаємо про існування всередині живих організмів, включаючи людей, біологічного годинника, який допомагає передбачати добовий ритм і пристосуватися до нього. Але як саме працює цей годинник? Американські генетики та хронобіологи змогли зазирнути всередину цього механізму та пролити світло на нього. приховану роботу. Їхні відкриття пояснюють, як рослини, тварини та люди пристосовують свої біологічні ритми, щоб синхронізуватися із добовим циклом обертання Землі.

Використовуючи плодові мухи як піддослідні організми, лауреати Нобелівської премії-2017 виділили ген, який контролює нормальний добовий ритм у живих істот. Також вони показали, як цей ген кодує білок, який накопичується в клітці вночі і розпадається протягом дня, змушуючи її тим самим дотримуватися цього ритму. Згодом вони ідентифікували додаткові білкові компоненти, що управляють механізмом "годин", що самопідтримується, всередині клітини. І тепер ми знаємо, що біологічний годинник функціонує за одним і тим же принципом як всередині окремих клітин, так і всередині багатоклітинних організмів, наприклад людей.

Завдяки винятковій точності наш внутрішній годинник пристосовує нашу фізіологію до таких. різним фазамдоби – ранку, дня, вечора та ночі. Цей годинник регулює настільки важливі функціїяк поведінка, рівень гормонів, сон, температура тіла і метаболізм. Наше самопочуття страждає, коли відбувається розсинхронізація зовнішнього середовищата внутрішніх годин. Приклад - так званий джетлаг, що виникає у мандрівників, які переміщуються з одного часового поясу в інший, а потім ще довго не можуть пристосуватися до зсуву дня та ночі. Сплять у світлий час доби і не можуть заснути у темну. На сьогодні існує також багато доказів того, що хронічна розбіжність між способом життя та природними біоритмами підвищує ризик різних захворювань.

Наш внутрішній годинник неможливо обдурити

Експеримент Жан-Жака д"Ортуа де Майрана Нобелівський комітет

Більшість живих організмів чітко адаптуються до добових змін довкілля. Одним із перших наявність цієї адаптації довів ще у XVIII столітті французький астроном Жан-Жак д"Ортуа де Майран. Він спостерігав за кущем мімози і виявив, що її листя повертається за сонцем протягом дня і закривається із заходом сонця. Вчений задався питанням, що б трапилося, якби рослина опинилась у постійній темряві?Поставивши простий експеримент, дослідник виявив, що, незалежно від наявності сонячного світла, Листя піддослідної мімози продовжують здійснювати свої звичні добові рухи. Як виявилося, у рослин є свій внутрішній годинник.

Пізніші дослідження довели, що не тільки рослини, але також тварини і люди підкоряються роботі біологічного годинника, який допомагає пристосувати нашу фізіологію до добових змін. Ця адаптація називається циркадним ритмом. Термін походить від латинських слів circa - "біля" та dies - "день". Але те, як саме працює цей біологічний годинник, довго залишалося загадкою.

Виявлення "вартового гена"

У 1970-ті роки американський фізик, біолог та психогенетик Сеймур Бензер разом зі своїм учнем Рональдом Конопкою дослідив, чи можна виділити гени, які контролюють циркадний ритм у плодових мух. Вченим вдалося показати, що мутації у невідомому їм гені порушують цей ритм у піддослідних комах. Вони назвали його геном періоду. Але як цей ген впливав на циркадний ритм?

Лауреати Нобелівської премії за 2017 рік також проводили досліди на плодових мухах. Їхньою метою було відкрити механізм роботи внутрішніх годинників. У 1984 році Джефрі Холл і Майкл Розбаш, які тісно співпрацювали один з одним у стінах Брандейського університету Бостона, а також Майкл Янг з Університету Рокфеллера в Нью-Йорку успішно ізолювали ген періоду. Холл і Розбаш потім виявили, що білок PER, що кодується цим геном, накопичується клітинами протягом ночі та руйнується вдень. Таким чином, рівень цього білка коливається протягом 24-годинного циклу одночасно з циркадним ритмом. Було виявлено "маятник" внутрішнього клітинного годинника.

Часовий механізм, що саморегулюється.

Спрощена схема роботи у клітині білків, які регулюють циркадний ритм Нобелівський комітет

Наступна ключова мета полягала в тому, щоб зрозуміти, як ці циркадні коливання можуть виникати та підтримуватися. Холл та Розбаш припустили, що білок PER протягом добового циклу блокує активність гена періоду. Вони вважали, що за допомогою інгібуючої петлі зворотнього зв'язкубілок PER може періодично перешкоджати власному синтезу і цим регулювати свій рівень у безперервному циклічному ритмі.

Для побудови цієї цікавої моделі не вистачало лише кількох елементів. Щоб заблокувати активність гена періоду, білок PER, що виробляється в цитоплазмі, мав би досягти клітинного ядра, де міститься генетичний матеріал. Досліди Холла та Розбаша показували, що цей білок справді накопичується в ядрі вночі доби. Але як він туди попадає? Відповів на це питання в 1994 році Майкл Янг, який відкрив другий ключовий "годинний ген", який кодує білок TIM, необхідний для дотримання нормального ритму циркадного. У простій і елегантній роботі він показав, що коли ТІМ пов'язаний з PER, ці два білки здатні проникати в клітинне ядро, де вони дійсно блокують роботу гена періоду, щоб закрити петлю зворотного зв'язку, що інгібує.

Такий регуляторний механізм пояснив, як виникло це коливання рівнів клітинного білка, але так і не закрив усі питання. Наприклад, потрібно було встановити, що контролює частоту добових коливань. Щоб вирішити це завдання, Майкл Янг виділив ще один ген, що кодує білок DBT, - він затримує накопичення PER. Таким чином вдалося зрозуміти, як це коливання регулюється, щоб максимально точно збігатися з 24-годинним циклом.

Ці відкриття, здійснені сьогоднішніми лауреатами, є основою ключових принципівфункціонування біологічного годинника. Надалі були виявлені інші молекулярні компоненти цього механізму. Вони пояснюють стабільність його роботи та принцип дії. Наприклад, Холл, Розбаш і Янг виявили додаткові білки, необхідні активації гена періоду, і навіть механізм, з допомогою якого денне світло синхронізує роботу біологічного годинника.

Вплив добових ритмів життя людини

Циркадний ритм людини Нобелівський комітет

Біологічний годинник залучений до багатьох аспектів нашої складної фізіології. Тепер ми знаємо, що всі багатоклітинні організми, включаючи людей, використовують схожі механізми контролювати циркадні ритми. Робота великої частини наших генів регулюється біологічним годинникомОтже, ретельно налаштований циркадний ритм адаптує нашу фізіологію до різних фаз доби. Завдяки плідній роботі трьох сьогоднішніх нобеліантів, циркадна біологія перетворилася на широку область досліджень, що динамічно розвивається, вивчає вплив добових ритмів на наше здоров'я і благополуччя. А ми отримали ще одне підтвердження тому, що вночі все ж таки краще спати, навіть якщо ти закореніла "сова". Це корисніше для здоров'я.

Довідка

Джефрі Холл– народився 1945 року в Нью-Йорку, США. Докторський ступіньотримав у 1971 році у Вашингтонському університеті(Сіетл, Вашингон). До 1973 займав посаду професора в Каліфорнійському технологічному інституті (Пасадена, Каліфорнія). З 1974 працює в Брандейському університеті (Уолтем, Массачусетс). У 2002 році розпочав співпрацю з Університетом штату Мен.

Майкл Розбаш– народився 1944 року в Канзас-Сіті, США. Захистив докторську у Массачусетському технологічному інституті (Кембрідж, Массачусетс). Наступні три роки був докторантом університету Единбурзького в Шотландії. З 1974 працює в Брандейському університеті (Уолтем, Массачусетс).

Майкл Янг– народився 1949 року в Майамі, США. Закінчив докторантуру в Університеті Техасу (Остін, Техас) у 1975 році. До 1977 проходив постдокторантуру в Стенфордському університеті (Пало-Альто, Каліфорнія). 1978 року приєднався до викладацького складу Університету Рокфеллера в Нью-Йорку.

Переклад матеріалів Шведської королівської академіїнаук.