Суспензія молока або емульсія. Суспензії

Суспензії та емульсії для внутрішнього, зовнішнього та парентерального введення Промислове виробництво суспензій та емульсій. Апаратура для диспергування в рідких середовищах (швидкохідні мішалки, фрикційні та колоїдні млини. РПА, ультразвукові генератори).

Залежно від шляхів введення розрізняють лікарські форми:

• пероральні - розчини , суспензії, сиропи, емульсії, еліксири, настої, настоянки, відвари, порошки, таблетки, драже, таблетки, желе, гранули, капсули, мікрокапсули; ін'єкційні - розчини, суспензії, емульсії, порошки та таблетки для розчинення, таблетки та капсули для імплантації;
• інгаляційні – гази, пари, аерозолі; сублінгвальні - порошки, драже, таблетки, капсули, розчини, таблетки для жування; перкутані - мазі, розчини, креми, пластирі, лініменти, пасти, гелі, аерозолі звичайні, пінні та плівкоутворюючі; ректальні – супозиторії, мазі, капсули, аерозолі, піни, розчини, суспензії, емульсії, мікроклізми; вагінальні - супозиторії, кульки, таблетки, розчини , емульсії, суспензії; очні – розчини, мазі, плівки, гелі.

Суспензія - рідка лікарська форма, що містить як дисперсну фазу одну або кілька подрібнених порошкоподібних речовин, розподілених у рідкому дисперсійному середовищі. Суспензії випускаються готовими до застосування або у вигляді порошків і гранул, призначених для приготування суспензій, яких перед застосуванням додають воду або іншу рідину. Розмір частинок дисперсної фази в суспензіях може бути в межах від 0,1 до 1 мкм (у тонких суспензіях) або більше 1 мкм (в суспензіях грубодисперсних).

За способом застосування суспензії класифікують: для внутрішнього, зовнішнього та парентерального. Суспензії для парентерального застосування вводять в організм лише внутрішньом'язово. Не допускається виготовлення суспензій, що містять сильнодіючі та отруйні речовини, вживання яких при неточному дозуванні може призвести до небажаних наслідків.

Промислове виробництво суспензій та емульсій

При приготуванні в заводських умовах суспензій та емульсій знаходять застосування такі способи: змішання, розмелювання в рідкому середовищі, подрібнення за допомогою ультразвуку.

Вибір способу приготування цих лікарських форм залежить від очікуваного ступеня дисперсності вхідних лікарських та допоміжних речовин. Мікрокристалічні суспензії можна отримати конденсаційним способом або спрямованою кристалізацією при змішуванні розчинів у певних температурних умовах і значеннях pH та ін.

Змішування фаз. Простим змішуванням фаз можуть бути отримані лише емульсії, що легко утворюються. Вони, як правило, грубо- і полідисперсні і для підвищення стійкості потребують додаткової гомогенізації. Для цих цілей використовують різні мішалки загального типу- якірні, планетарні, пропелерні та інші. Крім мішалок загального типу, у деяких випадках застосовуються різні конструкціїспеціальних мішалок, наприклад, дискові, барабанні.

Дискові мішалки є конструкцією з двох дисків, укріплених на невеликій відстані один від одного на вертикальному валу і обертаються з великою швидкістюу напрямних циліндрах. Кожен з дисків забезпечений отворами спеціальної форми і являє собою суцільний плоский диск, що звужується до периферії, діаметр якого становить 1/0,1-0,15 від діаметра апарату. Щоб усунути обертання рідини, на кришці судини, у якому ведуть перемішування, укріплені три вертикальні перегородки. При обертанні дисків шари рідини, що знаходяться під нижнім диском, з великою швидкістю піднімаються по осі нижнього напрямного циліндра, а шари рідини, що знаходяться вище верхнього диска, опускаються вниз по осі верхнього напрямного циліндра. Зіткнення потоків викликає завихрення у всьому обсязі рідини, що відповідає інтенсивному перемішування. Окружна швидкість дуже велика – 5-35 м/сек. Ці мішалки застосовуються для перемішування частинок твердих матеріалів з в'язкими рідинами або рідин з різною питомою вагою.

Барабанна мішалка є барабаном типу біличного колеса. Такі мішалки створюють інтенсивне перемішування рідин при дотриманні наступних співвідношень діаметра барабана до діаметра судини від 1:4 до 1:6, діаметра барабана до висоти - 2:3. Для приготування емульсій та суспензій висоту заповнення судини приймають десятикратною діаметром барабана.

Слід наголосити, що ці мішалки застосовуються для приготування емульсій і суспензій з твердими частинками, що мають велику питому вагу. Барабанний змішувач є апаратом періодичної дії. Він простий за пристроєм, але вимагає значного часу для змішування, що є його недоліком.

Вібраційні мішалки мають вал із закріпленими на ньому одним або декількома перфорованими дисками. Диски здійснюють зворотно-поступальний рух, при якому досягається інтенсивне перемішування вмісту апарату. Енергія, яка споживається мішалками цього типу, невелика, тому вони використовуються для перемішування рідких сумішей і суспензій переважно в апаратах, що працюють під тиском. При використанні вібраційних мішалок час, необхідний для розчинення, гомогенізації та диспергування, значно скорочується, поверхня рідини залишається спокійною, вирви не утворюється. Вібраційні мішалки виготовляються діаметром до 300 мм і застосовуються в апаратах ємністю трохи більше 3 м 3 .

Тонкодисперсні емульсії одержують за допомогою турбінних установок. У турбінному розпилювачі дисперсна фаза подається по трубі 2 знизу, а дисперсійне середовище 3 зверху. При обертанні турбіни 1 обидві фази перемішуються, з великою швидкістю вилітають, розпилюючись через сопла 4 і утворюють емульсію.

Розмелювання в рідкому середовищі. Для приготування суспензій та емульсій, що містять тверді речовини, застосовуються роторно-пульсаційні апарати та колоїдні млини різних конструкцій.
При отриманні дисперсних систем РПА можуть бути занурені в реактор з обробленим середовищем або поза реактором.

Гомогенізація в РПА досягається шляхом інтенсивного механічного впливу на частинки дисперсної фази, що викликає турбулізацію та пульсацію суміші. Існують удосконалені конструкції РПА з роздільною подачею компонентів оброблюваного середовища спеціальними каналами статора, з лопатями і диспергующими тілами (кулі, кільця та ін.) на роторі або статорі, з роликовими підшипниками в обоймах, з рифленими поверхнями робочих частин і різного родузазорами між ними. Чим менший зазор між обертовими і нерухомими циліндрами, тим вище ступінь дисперсності, що отримується.

У РПА таких конструкцій значно підвищується ефективність диспергування. Зі збільшенням вмісту твердої фази в суспензіях підвищується ефективність диспергування в РПА, оскільки додатково має місце інтенсивне механічне тертя частинок дисперсного середовища один з одним. Потім отримана концентрована суспензія поєднується з рештою дисперсійного середовища.

За допомогою РПА можна поєднувати операції диспергування та емульгування, що забезпечує отримання багатофазних гетерогенних систем, таких як емульсійно-суспензійні лініменти стрептоциду, синтоміцину та ін. У сучасних колоїдних млинах розмелювання відбувається в рідкому середовищі за допомогою удару. Найчастіше в промисловості використовують білі та віброкавітаційні млини.

Для гомогенізації емульсій застосовують також спеціальні апарати-гомогенізатори, що мають різний пристрій. Так, грубодисперсна емульсія під високим тиском може продавлюватися через вузькі канали і щілини гомогенізатора або під впливом відцентрової сили, що виникає при обертанні диска, що знаходиться в гомогенізаторі іншого типу, проходити через його щілини, розпорошуючись до стану туману.

Ультразвукове диспергування. При вплив ультразвукових хвиль на рідину виникає явище кавітації, тобто ультразвукові хвилі мають власний тиск на рідину, яке накладається на постійний гідростатичний тиск. Якщо в рідину поширюється звукова хвиля, що чинить тиск в 1 атм, то в момент стиснення сумарний тиск в рідині дорівнюватиме 2 атм. Рідини стійкі проти стискування і дуже чутливі до умов, що розтягують, тому в момент розрідження в них утворюється велика кількість розривів в місцях, де їх міцність ослаблена, наприклад, у сторонніх твердих частинок. Ці порожнини, звані кавітаційними бульбашками, зберігаються постійними деякий час, після чого «закриваються». У цей час розвивається місцевий тиск, що досягає сотень атмосфер і призводить до руйнування твердих тіл, що знаходяться поблизу бульбашки. Ультразвукова кавітація досягається за допомогою механічних, електромеханічних та магнітострикційних випромінювань.

Механічні випромінювачі. Для отримання потужного ультразвуку застосовують рідинні свистки, в яких пучки ультразвуку створюються коливаннями пластин, що виникають під дією струменя рідини, що входить під тиском із сопла і розбивається край пластинки. Він працює в діапазоні від 400 до 30 ТОВ Гц і має корисну потужність в кілька десятків ват.

Електромеханічні випромінювачі. З електромеханічних випромінювачів найбільш перспективні магнітострикційні випромінювачі. Магнітострикція - властивість деяких матеріалів змінювати свої розміри під впливом сильного магнітного поля. Якщо магнітне поле непостійно за величиною і змінюється з певною частотою, то з такою самою частотою змінюватимуться розміри тіла, що знаходиться в цьому полі. Зміна магнітного поля із ультразвуковою частотою (100 кГц) викликає ультразвук.

Магнітострикційні випромінювачі зазвичай мають вигляд суцільного або порожнього стрижня з обмоткою, яку живить струм необхідної частоти. Матеріалами для стрижня можуть бути нікель, нержавіюча сталь та деякі сплави. Потужність стрижня залежить від потужності струму, що проходить обмоткою випромінювача.

Стійкість суспензій та емульсій. Допоміжні речовини у виробництві суспензій та змульсій, їх значення у забезпеченні раціональної біологічної доступності. Стандартизація. Сухі суспензії.

Суспензії як лікарська форма мікрогетерогенної системи відносяться до нестійких систем і згодом розшаровуються. Стійкість суспензій прямо пропорційна в'язкості дисперсійного середовища, обернено пропорційна квадрату діаметра зважених частинок, різниці щільностей дисперсної фази та дисперсійного середовища та прискоренню сили тяжкості. Тому деякі величини можна проводити досягнення максимальної стійкості суспензій.

Гідрофобні частинки легко злипаються, утворюючи агрегати- пластівці, які швидко осідають або спливають, якщо погано змочуються водою, - таке явище називається флоккуляцією.

Емульсія - однорідна на вигляд лікарська форма, що складається з взаємно нерозчинних тонкодиспергованих рідин, призначена для внутрішнього, зовнішнього або парентерального застосування. Емульсії відносяться до мікрогетерогенних систем, що складаються з дисперсної фази та дисперсійного середовища. Розрізняють два основні типи емульсій - дисперсії олії у воді (м/в) та води в олії (в/м).

Проблема фізичної стабільності є центральною у технології емульсій. Відрізняється кілька видів нестійкості емульсій.

Термодинамічна нестійкість - властива емульсіям як дисперсним системам зі значною поверхнею розділу фаз, що має надлишок вільної енергії. У цьому виділяються окремі фази емульсії. При злитті окремих крапель дисперсної фази агрегати спостерігається флоккуляція, з'єднання всіх укрупнених крапель в одну велику є коалесценцією.

Кінетична нестійкість може виявлятися у вигляді осадження частинок дисперсної фази (седиментація) або їх випливання (кремаж) під впливом сили тяжіння згідно із законом Стокса.

Третій вид нестабільності - звернення (інверсія) фаз, т. е. зміна стану емульсії від м/в у в/м, чи навпаки. Введення ПАР дозволяє прискорити резорбцію ліків, вони виконують роль пластифікаторів, покращуючи структурно-механічні властивості дисперсних систем. При виборі емульгаторів для фармацевтичних емульсій рекомендується враховувати механізм стабілізації, токсичність, величину pH, хімічну сумісність з лікарськими речовинами.

До високомолекулярних емульгаторів належать желатин, білки, полівініловий спирт, полісахариди. На поверхні розділу фаз утворюють трифазну сітку з певними параметрами. Стабілізація у разі відбувається з допомогою створення структурно-механического бар'єру обсягом дисперсійної середовища.

Найбільше значення як емульгатори мають низькомолекулярні ПАР, які за здатністю до іонізації у воді поділяють на 4 класи: аніонні, катіонні, неіоногенні та амфолітні. З першої групи найчастіше використовують мила та натрієві солі сульфоефірів вищих жирних кислот (натрію лаурилсульфат). З другої групи рекомендовані солі четвертинних амонієвих та піридинових сполук, які мають ще й бактерицидну дію (бензалконій хлорид, етоній, цетилпіридиній хлорид та ін.). З третьої групи найбільше застосування знайшли ПАР, що відносяться до вищих ефірних спиртів і кислот - це складні ефіри гліколів і жирних кислот, спіни (поліоксиетиленгліко- , емульгатори Т-2)

Для четвертої групи ПАР характерний вміст у молекулі кількох полярних груп; у воді вони можуть іонізуватися з утворенням або довголанцюгових аніонів, або катіонів, що надає їм властивості аніонних або катіонних ПАР. Зазвичай ці ПАР містять одночасно аміногрупу з сульфоефірною карбоксильною або сульфонатною групами (бетаїн, лецитин).

У Останніми рокамивелике поширення набуло застосування неіоногенних ПАР. Вони не мають дратівливої ​​дії, підвищують резорбцію лікарських препаратів, стійкі до впливу кислот, лугів та солей, добре змішуються з органічними розчинниками та сумісні з більшістю лікарських речовин.

Для підвищення хімічної стабілізації емульсій і суспензій їх рекомендується зберігати за низьких температур, захищати від впливу повітря і світла, вводити антиоксиданти: бутилокситолуол, бутилоксианізол, пропілгаллат та ін.

Природа та полярність масляної фази також впливають на емульгувальну здатність ПАР та стабільність емульсій. Так, емульсії, що містять довголанцюгові алкани, більш стійкі: емульсії з рослинними оліями менш стабільні, ніж з мінеральними. Співвідношення між олією, водою та ПАР впливає на тип емульсій, реологічні властивості та стабільність.

На вивільнення та біодоступність лікарських речовин з емульсій та суспензій впливають багато факторів, найважливішими з яких є: тип емульсій, властивості дисперсного середовища, вид емульгатора, дисперсність частинок. Для цілеспрямованого впливу на біодоступність необхідно враховувати гідрофільність та ліофільність лікарських речовин; фазу локалізації лікарської речовини (вода, олія та ін.). Залежно від цих факторів необхідно підбирати технологічні прийоми приготування емульсій та суспензій.

Стандартизація суспензій та емульсій

Оцінка якості готової продукціїпроводиться шляхом оцінки рівня вимог, закладених у НТД щодо змісту діючих речовин. Регламентується також показник значення pH середовища, ступінь дисперсності частинок твердої фази суспензіях і крапель емульсій, швидкість осідання частинок дисперсної фази суспензій. Контролюється термостабільність і морозостійкість емульсій: при витримуванні проби емульсії (30,0 г) в термостаті при 45 °С протягом 8 годин масляний шар, що відокремився, не повинен перевищувати 25% загальної висоти емульсії. При охолодженні до 20 °С протягом 10 год і після відстоювання при кімнатній температуріне повинно бути розшарування. До суспензій парентерального введення пред'являються додаткові вимоги, зазначені у статті ДФ XI «Ін'єкційні лікарські форми».

Зберігання. Суспензії та емульсії зберігають у скляних флаконах або банках темного скла, щільно закритих кришкою, у прохолодному, захищеному від світла місці, із зазначенням на етикетці терміну дії препарату. Суспензії та емульсії випускаються фармацевтичною промисловістю як самостійні лікарські форми, а також входять до складу лініментів (рідких мазей).

Суспензії

Суспензія (suspensium) - рідка лікарська форма, що є дисперсною системою, в якій тверда речовина зважена в рідині. Суспензії складаються з дисперсійного середовища (води, олії, гліцерину тощо) і дисперсної фази (часток твердих лікарських речовин, практично нерозчинних у цій рідині). Від колоїдних розчинів суспензії відрізняються великими розмірами завислих частинок (більше 0,1 мкм). Діаметр дисперсної фази в суспензії знаходиться в межах 0,1-100 мкм. Залежно від величини часток розрізняють тонкі (0,1 - 1 мкм) та грубі (більше 1 мкм) суспензії. Суспензії утворюються у випадку, якщо речовина не розчиняється в даному середовищі (наприклад, магнію окис, цинку окис нерозчинні у воді), вводиться в кількості, що перевищує межу його розчинності (наприклад, гідрокортизон у концентрації вище 0,2%) або при взаємодії речовин, розчинних порізно, але утворюють нерозчинні сполуки (наприклад, при розчиненні бензилпеніциліну розчином новокаїну утворюється нерозчинна новокаїнова сіль бензилпеніциліну). З іншого боку, суспензії можуть і при заміні розчинника, тобто. рідкого середовища (наприклад, при розведенні спиртових розчинів водою чи навпаки). Призначають суспензії для внутрішнього та зовнішнього вживання; рідше - внутрішньом'язово чи порожнини тіла, тобто. у черевну або грудну порожнину

Приготування суспензій

Суспензії готують двома способами: дисперсійним, при якому виробляють подрібнення щодо великих частинок нерозчинних речовин, та конденсаційним. Це укрупнення вихідних частинок (іонів, молекул) розчиненої речовини до нерозчинних частинок.

Дисперсійний метод приготування суспензій

Суспензії гідрофільних речовин, що не набухають, виготовляють методом суспендування, або змучування. При суспендуванні в ступку поміщають тверду речовину, яку попередньо ретельно розтирають у сухому вигляді, а потім з невеликою кількістю рідини, що змочує (за правилом Дерягіна на 1 г речовини беруть 0,4-0,6 мл дисперсійного середовища). Отриману масу змивають рештою кількості рідини у флакон для відпустки.

Конденсаційний метод приготування суспензій

Цей метод знайшов широке застосуванняу аптечній практиці. З його допомогою суспензії виходять в результаті хімічної взаємодії розчинених речовин або заміни розчинника, найчастіше при додаванні до водних розчинів настоянок та рідких екстрактів. При приготуванні суспензій конденсаційним методом використовують технологічні прийоми, що забезпечують отримання зважених тонко диспергованих частинок.

Емульсії

Емульсія (emulsium) - однорідна на вигляд лікарська форма, що складається з взаємно нерозчинних тонко диспергованих рідин, призначених для внутрішнього, зовнішнього і парентерального застосування. Як і суспензії, емульсії є гетерогенними системами: одна з рідин існує у вигляді дрібних крапель розміром від 0,1 до 50 мкм (дисперсна фаза), а інша є рідиною, в якій ці крапельки розподілені (дисперсійне середовище). Розрізняють два типи емульсій: якщо дисперсною фазою є олія, а дисперсійним середовищем вода, то емульсія відноситься до першого типу, "олія у воді". В емульсії типу “вода - олія” дисперсною фазою є вода, а дисперсійним середовищем відповідно олія. Емульсії першого типу називаються прямими, а другого типу – зворотними. Тип емульсії ("вода - олія" або "масло - вода") має у фармацевтичній практиці істотне значення. Емульсії першого типу легко змішуються з водою та багатьма водними розчинами, але не змішуються з олією, маслянистими рідинами або масляними розчинами. Навпаки, емульсії другого типу легко змішуються з маслом та іншими неполярними рідинами і практично не змішуються з водою та більшістю водних розчинів. Різні типи емульсій прийому внутрішньо діють по-різному. Так, емульсії типу "вода - олія" швидко змішуються з травними соками і зазвичай легко засвоюються організмом. Емульсії протилежного типу поводяться аналогічно жиру (для їх рівномірного розподілу в травних соках потрібно додаткове емульгування і довгий час). Емульсії в залежності від концентрації дисперсної фази можуть бути розведеними та концентрованими. У розведених емульсіях концентрація дисперсної фази становить від 0,01 до 0,1%. Вони утворюються, наприклад, при приготуванні ароматних (м'ятної, кропової) вод, додаванні до мікстур крапель нашатирно-анісових. Розведені емульсії характеризуються великою стійкістю, а розбавлені емульсії (0,01 %) зберігають свою стійкість навіть без додавання стабілізаторів. У концентрованих емульсіях вміст дисперсної фази може досягати 75%.

Приготування насіннєвих емульсій. Насіннєві емульсії готують з різних насіння масляних шляхом розтирання їх з водою. У більшості випадків використовують насіння солодкого мигдалю, арахісу, гарбуза, маку та ін. Крім того, гарною основою, що володіє прекрасними смаковими якостями, високою поживністю, що містить ряд вітамінів і тому дуже привабливою в дитячій практиці, є горіхи (волоські, фундук, кедрові) . Ці матеріали містять значну кількість жирної олії та білкових речовин (наприклад, в мигдалі міститься 35-45% жиру та 20-25% білкових речовин, у гарбузі відповідно 20-35 і близько 22%, у маку - 50 і 12%). Характерно, що жирні олії перебувають у насінні як мікроскопічних крапель, тобто. як природної емульсії. А білки, слизу та камеді, що також містяться в тканині насіння, відіграють роль емульгаторів. У зв'язку з цим під час приготування насіннєвих емульсій спеціальні емульгатори не додають. Якщо в рецепті не дано інших вказівок, то для виготовлення 100 г емульсії беруть 10 г насіння. Перед тим як приступити до приготування емульсії, виробляють попередню підготовкунасіння. Так, насіння солодкого мигдалю і земляного горіха очищають від зовнішньої оболонки бурого кольору, яка містить велику кількість дубильних речовин, що надають готової емульсії буре забарвлення і терпкий смак. Видалення шкірки з насіння роблять тільки при необхідності безпосередньо перед зважуванням. Для цього насіння обливають гарячою водою (приблизно 60 ° С) у фарфоровій чашці або ступці і залишають у воді протягом 10 хв. Після цього набрякла шкірка легко відокремлюється від насіння при протиранні тканиною. Не можна видаляти шкірку руками, щоб уникнути мікробного забруднення майбутньої емульсії. Насіння гарбуза звільняє тільки від твердої оболонки в сухому вигляді. Макове насіння використовують для приготування емульсії без попереднього видалення оболонок. Підготовлений матеріал у потрібній кількості поміщають у фарфорову ступку, змочують невеликою кількістю води (приблизно 0,1 % від маси насіння) і за допомогою маточки подрібнюють до отримання тонкої однорідної кашкоподібної маси. Необхідно пам'ятати, що довге подрібнення може призвести до коалескування (конденсації) крапель олії в результаті механічного руйнування захисного шару адсорбційного природного емульгатора насіння. Отриману одноманітну кашку розмішують із 50-70 % води, що додається невеликими порціями. Емульсію проціджують через полотно або подвійний шар марлі (за винятком емульсій з насіння гарбуза), злегка віджимаючи нерозчинний осад, який переносять назад у ступку, розмішують із кількістю води, що бракує, і знову проціджують через ту ж тканину. Готову емульсію доводять до маси, вказаної в рецепті водою.

Приготування масляних емульсій. Для приготування масляних емульсій використовують мигдальну, оливкову, персикову, соняшникову, касторову, вазелінову, ефірні олії, риб'ячий жир, а також бальзами та інші рідини, що не змішуються з водою. Якщо прописана емульсія без позначення олії, то її готують з мигдальної, оливкової, соняшникової чи персикової олії. За відсутності в рецепті вказівок про кількість олії для приготування 100 г емульсії беруть 10 г олії. Отримання масляних емульсій потребує обов'язкового застосування емульгатора. Вибір емульгатора та його кількість залежать насамперед від природи та властивостей емульгатора та олії, концентрації емульсії та її застосування. Як емульгатори, як уже було сказано, використовують аніонні ПАР (мила), неіоногенні (твін-80), деякі гідрофільні природні речовини (желатозу, пектин), напівсинтетичні (МЦ, Na-КМЦ), синтетичні (емульгатор Т-2) і інші ПАР, а також полімери, дозволені до медичного застосування. При необхідності до складу емульсії вводять консерванти (ніпагін, ніпазол, сорбінову кислоту та ін.). Технологія приготування масляних емульсій зводиться до розтирання у ступці емульгатора з олією та водою. Процес включає дві стадії - отримання первинної емульсії та розведення її водою. При отриманні первинної емульсії необхідно суворо дотримуватися кількісних співвідношень складових її компонентів: олії, емульгатора та води. Так, на 10 г олії беруть 5 г желатози та 7,5 мл води (половинна кількість від маси олії та емульгатора). Первинна емульсія може бути виготовлена ​​декількома способами, що відрізняються послідовністю змішування компонентів. Зазвичай у сухій ступці змішують при ретельному розтиранні емульгатор і олію, після чого до отриманої маси додають воду і продовжують розтирання до характерного потріскування, що є ознакою готовності первинної емульсії. Готовність підтверджується наступною пробою: крапля води під час стікання по стінці ступки залишає широкий слід. Готову первинну емульсію збирають целулоїдною пластинкою зі стінок ступки і голівки маточка в центр ступки, після чого додають при помішуванні кількість води, що залишилася. Інший спосіб полягає в тому, що емульгатор розтирають з водою і маси при ретельному перемішуванні додають масло.

До отриманої первинної емульсії додають необхідна кількістьводи. Ще один спосіб: до розтертого в ступці емульгатора приливають суміш олії і води, швидко розтирають до утворення емульсії, після чого при помішуванні додають воду, що залишилася. Перший спосіб є оптимальним, оскільки забезпечує отримання стійкої емульсії більш короткий відрізок часу. У процесі емульгування рух маточка має бути спрямований в один бік і по спіралі. Краплі олії в цьому випадку будуть витягуватися в нитки та плівки, які розриваються на дрібніші краплі. Безладний рух маточки уповільнює процес емульгування.

Лініменти

Лініментами (linimenta) називається відокремлена група рідких лікарських речовин для зовнішнього вживання. Їхня назва (від лат. linire - "втирати, натирати") вказує на спосіб застосування - шляхом втирання в шкіру, рідше у вигляді пов'язок і тампонів. У деяких випадках лініменти відносять до категорії рідких мазей та розглядають у відповідних розділах. Однак більшість цих лікарських форм є текучими рідинами, що володіють різним ступенемв'язкості (від легкорухливих до рідкої сметани або густих вершків, що мають консистенцію). Лише деякі лініменти мають порівняно щільну консистенцію і являють собою механічно неміцні системи, що легкоплавляться при температурі людського тіла.

Лініменти в більшості випадків призначають як подразнюючий або аналгезуючий засіб. Рідше їх застосовують як в'яжуче, протизапальне, що висушує, інсектицидне або дезінфікуюче. За фізико-хімічною природою лініменти є дисперсними системами, утвореними в рідких дисперсійних середовищах. у заводських умовах. Лікарські речовини в лініменти вводяться за тим же принципом, що і в мазі. Відповідно отримують гомогенні, суспензійні, емульсійні та комбіновані лініменти. За характером дисперсійного середовища лініменти класифікують на чотири групи - жирні, спиртові, мильно-спиртові та вазол.

Жирні лініменти(Linimenta pinguia) мають у своєму складі жир або жироподібну речовину. Найчастіше для цих цілей використовуються жирні олії або приготовані на них розчини, рідше - парафінова олія, сплави вазеліну або ланоліну. Жирні лініменти також поділяються на дві групи: можуть бути гомогенними або гетерогенними.

Гомогенні жирні лініменти містять хлороформ, скипидар, метилсаліцилат, ефір та різноманітні медикаменти, розчинні у жирах або їх сумішах з перерахованими речовинами. Так як вони є рідкими сумішами взаєморозчинних компонентів, то фактично їх можна віднести до неводних розчинів у нелетючих розчинниках. До гомогенних жирних лініментів відносяться хлороформне масло, салінімент, складний скипидарний лінімент та ін. Готують гомогенні лініменти по масі в сухому флаконі для відпустки за правилами приготування неводних розчинів та змішування рідин.

При виготовленні цих препаратів дотримуються таких правил:

спочатку у флакон поміщають сухі лікарські речовини, розчиняють відповідно до їх розчинності в компонентах основи;

леткі та пахучі рідини, такі як скипидар, метилсаліцилат, ефірні олії, додають у останню чергу;

жиророзчинні лікарські речовини (камфору, ментол, тимол, анестезин) у концентрації до 3 % поміщають у флакон для відпустки, додають розчинник (олію) і нагрівають на водяній бані при температурі не вище 50 °С.

Гетерогенні лініменти класифікують на суспензійні та емульсійні.

Суспензійні жирні лініменти в аптечній практиці зустрічаються досить рідко через труднощі рівномірного розподілу твердих опадів у в'язких жирних середовищах при збовтуванні. При виготовленні суспензійних лініментів лікарські речовини спочатку диспергують з одним з рідких компонентів, що є в прописі, найменш в'язким і нелетким.

На відміну від мазей суспензійні лініменти характеризуються невисокою седиментаційною стійкістю, тому для її підвищення використовують загусники (насамперед аеросил у кількості 3-5 % від загальної маси лініменту).

Пасти - це суспензійні мазі, що містять порошкоподібні лікарські речовини у кількості понад 25%, що характеризуються більш щільною та густою порівняно із звичайними суспензійними мазями консистенцією. При температурі людського тіла пасти не плавляться, а лише розм'якшуються, тому можуть тривалий час перебувати на шкірі. Так як пасти характеризуються високою в'язкістю і важко розмазуються, вони найчастіше застосовуються шляхом нанесення на марлю, яку прикладають на уражені ділянки шкіри. Ці лікарські форми застосовуються при лікуванні різних шкірних захворювань, а також у зуболікарській практиці. Для забезпечення високої дисперсності та однорідності змішування діючих речовин при виготовленні паст компонентів (їх у складі паст зазвичай декілька) поміщають у теплу ступку та розтирають у найдрібніший порошок. Після цього подрібнення порошків продовжують з частиною розплавленої основи (приблизно з половиною маси твердої фази), а потім додають решту розплавленої основи. Подрібнення і змішування потрібно проводити до охолодження мазі, так як при охолодженні різко зростає в'язкість і зменшується можливість осідання і злипання частинок твердої фази.

Зуболікарські пасти - це суміш порошкоподібних речовин, до яких додано рідину до консистенції пасти. Зубні пасти є гігієнічним засобом для догляду за порожниною рота. Вони є різновидом суспензійних мазей. Містять в основному (як і зубні порошки) кальцію карбонат, часто з домішкою магнію карбонату основного і гліцерогель водний (трагакант, агар-агар і т.п.). Для поліпшення запаху та смаку до них додають м'ятну олію, іноді іншу ефірне маслота ментол. У процесі приготування порошки вводять у пасту у найтоншому вигляді, щоб при користуванні не пошкодити зубну емаль. Різні порошкоподібні речовини, які використовуються для їх приготування, склеюються в тістоподібну масу за допомогою рідин, що прописуються quantum satis (q.s.) до отримання готової маси. З рідин до складу зуболікарських паст входять, як правило, гліцерин або гвоздична олія. Рідини додають краплями до отримання однорідних мас. Після виготовлення масу збирають у грудку і упаковують у скляну банку (для запобігання висиханню та розсипанню маси). Зуболікарські пасти застосовуються в стоматологічній практиці для введення в порожнини хворих зубів та пломбування каналів. Зубівлікарські пасти готують у невеликих ступках або на товстих скляних пластинках за допомогою вузького плоского шпателя або скальпеля.

Дерматологічні пасти. Бувають лікувальними та захисними. Дерматологічні пасти готують за правилами виготовлення мазей суспензійних, що містять тверду фазу в кількості більше 5 %, тобто. шляхом змішування порошкоподібних лікарських речовин із розплавленою основою. При цьому додавання рідин для розтирання лікарських речовин уникають, що загрожує розм'якшенням пасти. Якщо паста прописана без вказівки основи, готують на основі цинкової пасти. Якщо тверді лікарські речовини, що входять до пропису пасти, нерозчинні, їх розтирають у дрібний порошок, змішують у нагрітій ступці і поступово додають розплавлену основу. При дуже великій кількості входять до складу пасти порошків може спостерігатися розсипання суміші внаслідок того, що жир перестає бути суцільною фазою і перетворюється на дрібні частинки, що прилипають до частинок порошку.

Супозиторії

Супозиторії(Suppositoria) являють собою тверду при кімнатній температурі і дозу, що розплавляється або розчиняється при температурі тіла лікарську форму. Перша згадка про супозиторії відноситься до 2600 до н.е. Вже в папірусі Еберса описані супозиторії проносні та застосовувані при геморої. Супозиторії загальної дії (антиастматичні, що містять аніс, мирру, мед, гусячий жир) були запроваджені Гіппократом. Термін “супозиторій” виник лише у XVII в. Він був утворений від латинського слова"Supponere", що означає "замінювати". Це з тим, що у 1650 р. було створено мильні супозиторії, широко використовувані замість очисних клізм.

Технологія приготування супозиторіїв

Технологія виготовлення супозиторіїв включає кілька стадій: підготовку лікарських речовин та основи, введення лікарських речовин та отримання супозиторної маси, дозування, формування супозиторіїв, упаковку, оформлення. Супозиторії в рецепті прописують переважно розподільним способом: позначають кількість інгредієнтів для кожного супозиторію окремо і вказують, яку кількість таких доз слід відпустити.

Надіслати свою гарну роботу до бази знань просто. Використовуйте форму нижче

Студенти, аспіранти, молоді вчені, які використовують базу знань у своєму навчанні та роботі, будуть вам дуже вдячні.

Розміщено на http://www.allbest.ru/

Розміщено на http://www.allbest.ru/

Зміст

• Вступ
• 2.5 Методи контролю якості парентеральних препаратів
• Глава 3. Особливості виробництва парентеральних суспензій та емульсій
• 3.1 Емульсії та суспензії для ін'єкцій
• 3.2 Емульсії для парентерального харчування
• 3.3 Антигемолітичні емульсії
• 3.4 Емульсії для кровозаміщення
• Глава 4. Практична частина
• 4.1 Опис препарату
• 4.2 Матеріальний баланс
• 4.3 Робочий пропис
• Висновки
• Список використаної літератури

Вступ

Введення розчинів для ін'єкцій, осмотичний тиск яких відрізняється від осмотичного тиску кров'яної плазми, викликає різкий біль, відчуття якого тим сильніше, чим більша осмотична різниця. Можливість усунення відчуття різкого болю при використанні ін'єкційних розчинів шляхом введення допоміжних речовин для ізотонування та пояснюється актуальність цієї теми.

Асортимент препаратів для підтримки та відновлення обсягу та складу внутрішньо- та позаклітинної рідини представлений досить широко як вітчизняними, так і зарубіжними виробниками. Інфузійна терапія є складовоюкомплексу терапевтичних заходів, що проводяться при захворюваннях та ушкодженнях, що супроводжуються значними патологічними змінами в основних органах і системах та широко використовуються, в першу чергу, при наданні екстреної медичної допомоги та інтенсивної терапії. В основі інфузійної терапії лежить тривале (протягом кількох годин та навіть доби) парентеральне введення в організм значних обсягів рідини, що містить метаболічно активні компоненти.

До інфузійних лікарських засобів висуваються вимоги, які включають до відповідної нормативно-технічної документації. У ДФ України включено загальну статтю, що стосується цих лікарських форм: «Лікарські засоби для парентерального застосування». лікарський інфузійний ампула кровозаміщення

Емульсії для парентерального харчування - високодисперсні гетерогенні системи, що є однорідною на вигляд лікарською формою, що складається з взаємно нерозчинних рідин.

Позитивні якості емульсій для внутрішньовенних інфузій:

· Можливість солюбилізації лікарських речовин з низькою розчинністю у воді;

· можливість отримання стабільних препаратів із сполук, схильних до гідролізу в водному середовищі;

· Можливість зменшення подразнюючої або токсичної дії лікарських речовин, що внутрішньовенно вводяться;

· Можливість отримання лікарських форм пролонгованої дії;

· Можливість доставки лікарських речовин безпосередньо до органів-мішеней.

У зв'язку з високою енергетичною цінністю жиру (понад 9 ккал/г), а також з наявністю в жирових емульсіях вуглеводів, їх калорійність значно перевищує аналогічний показник інших препаратів для парентерального харчування.

Суспензії для ін'єкцій повинні бути достатньо стабільними для забезпечення необхідної дози при введенні. Вони може спостерігатися осад, який при збовтуванні до однорідної маси повинен зберігати однорідність протягом 5 хв. Також суспензії мають вільно проходити у шприц крізь голку.

Складне технологічне завдання - вибір методу стерилізації, оскільки за високої температури в суспензіях може відбуватися укрупнення розміру частинок дисперсної фази.

Тому питання технології виготовлення суспензій та емульсій для парентерального застосування є дуже актуальними і будуть розглянуті в даній роботі.

Глава 1. Основи технології суспензій та емульсій

1.1 Характеристика суспензій та емульсій

Суспензіярідка лікарська форма, що містить як дисперсну фазу одну або кілька подрібнених порошкоподібних речовин, розподілених у рідкому дисперсійному середовищі. Суспензії випускаються готовими до застосування або у вигляді порошків і гранул, призначених для приготування суспензій, яких перед застосуванням додають воду або іншу рідину. Розмір частинок дисперсної фази в суспензіях може бути в межах від 0,1 до 1 мкм (у тонких суспензіях) або більше 1 мкм (в суспензіях грубодисперсних).

За способом застосування суспензії класифікують: внутрішнього, зовнішньогоі парентерального.Суспензії для парентерального застосування вводять в організм лише внутрішньом'язово. Не допускається виготовлення суспензій, що містять сильнодіючі та отруйні речовини, вживання яких при неточному дозуванні може призвести до небажаних наслідків.

Суспензії як лікарська форма мікрогетерогенної системи відносяться до нестійких систем і згодом розшаровуються. Швидкість седиментації (осадження) частинок твердої фази залежить від ступеня їхньої дисперсності і знаходить відображення в законі Стокса.

Відповідно до закону Стокса, стійкість суспензії прямо пропорційна в'язкості дисперсійного середовища, обернено пропорційна квадрату діаметра зважених частинок, різниці щільностей дисперсної фази та дисперсійного середовища та прискоренню сили тяжіння. Тому деякі величини можна проводити досягнення максимальної стійкості суспензій. Проте наведена формула є лише наближеним відбитком чинників, яких залежить стійкість суспензій, і відбиває всього комплексу явищ, що відбуваються межі розділу фаз. Ці явища залежать також від величини змочуваності гідрофільних або гідрофобних частинок, присутніх у дисперсній гетерогенній системі.

Гідрофобні частинки легко злипаються, утворюючи агрегати- пластівці, які швидко осідають або спливають, якщо погано змочуються водою, - таке явище називається флоккуляцією.

Емульсія- однорідна на вигляд лікарська форма, що складається з взаємно нерозчинних тонкодиспергованих рідин, призначена для внутрішнього, зовнішнього або парентерального застосування. Емульсії відносяться до мікрогетерогенних систем, що складаються з дисперсної фази та дисперсійного середовища. Розрізняють два основні типи емульрій - дисперсії олії у воді (м/в) та води в олії (в/м). Для їх приготування в якості масляної фази використовують персикову, оливкову, соняшникову, касторову, вазелінову та ефірні олії, а також риб'ячий жир, бальзами та інші рідини, що не змішуються з водою.

Крім того, є і «множинні» емульсії, у краплях дисперсної фази яких диспергована рідина, що є дисперсійним середовищем.

При розробці складів та технології емульсій необхідно враховувати загальні властивості інгредієнтів, спосіб одержання, реологічні, електричні та діелектричні властивості, а також стабільність при зберіганні.

Проблема фізичної стабільності є центральною у технології емульсій. Відрізняється кілька видів нестійкості емульсій.

Термодинамічна нестійкість-- властива емульсіям як дисперсним системам зі значною поверхнею розділу фаз, що має надлишок вільної енергії. У цьому виділяються окремі фази емульсії. При злитті окремих крапель дисперсної фази в агрегати спостерігається флоккуляція,з'єднання всіх укрупнених крапель в одну велику є коалесценцією.

Кінетична нестійкістьможе виявлятися як осадження частинок дисперсної фази (седиментація) чи його спливання (кремаж) під впливом сили тяжкості відповідно до закону Стокса.

Третій вид нестабільності звернення (інверсія) фаз, т. е. зміна стану емульсії від м/в у в/м, чи навпаки. Слід зазначити, що незважаючи на швидкий розвиток техніки емульгування, теорія емульгування та суспендування досі явно відстає від практики та приготування емульсій залишається емпіричною областю. Основи знань про емульсії відносяться частіше до ідеалізованих моделей або до простих систем (наприклад, бензол - вода). У промисловому виробництві переважно готуються емульсії, мають складний склад.

1.2 Стабілізація суспензій та емульсій

З метою підвищення агрегативної стійкості в суспензії та емульсії вводять стабілізатори-емульгатори та стабілізатори - загусники, які знижують, міжфазний поверхневий натяг на межі розділу двох фаз, утворюють міцні захисні оболонки на поверхні частинок, підвищують в'язкість дисперсійного середовища.

Значна стабілізація, що запобігає флоккуляції, коалесценції та кінетичній нестійкості, може бути досягнута, якщо в обсязі дисперсійного середовища і на межі розділу фаз виникає структурно-механічний бар'єр, що характеризується високими значеннями структурної в'язкості.

Введення поверхнево-активних речовин дозволяє прискорити резорбцію ліків, вони виконують роль пластифікаторів, покращуючи структурно-механічні властивості дисперсних систем. При виборі емульгаторів для фармацевтичних емульсій рекомендується враховувати механізм їх стабілізації, токсичність, рН, хімічну сумісність з лікарськими речовинами.

Для стабілізації емульсій емульгатори використовують широкому діапазоні концентрацій від 0,1 до 25%. За здатністю стабілізувати емульсії їх поділяють на емульгатори першого (м/в) та другого (в/м) роду. За хімічною природою емульгатори поділяються на три класи: речовини з дифільною будовою молекул, високомолекулярні сполуки, неорганічні речовини. За способом одержання вони можуть бути синтетичні, напівсинтетичні та природні. Останні поділяються на емульгатори тваринного та рослинного походження.

До високомолекулярних емульгаторів належать желатин, білки, полівініловий спирт, полісахариди. На поверхні розділу фаз утворюють трифазну сітку з певними параметрами. Стабілізація у разі відбувається з допомогою створення структурно-механического бар'єру обсягом дисперсійної середовища.

Найбільше значення як емульгатори мають низькомолекулярні ПАР, які за здатністю до іонізації у воді поділяють на 4 класи: аніонні, катіонні, неіоногенні та амфолітні. З першої групи найчастіше використовують мила та натрієві солі сульфоефірів вищих жирних кислот (натрію лаурилсульфат). З другої групи рекомендовані солі четвертинних амонієвих і піридинових сполук, які мають ще й бактерицидну дію (бензалконій хлорид, етоній, цетилпіридиній хлорид та ін.) Їх рекомендують включати до складу емульсій також як консерванти та антисептики. З третьої групи найбільше застосування знайшли ПАР, що відносяться до вищих ефірних спиртів і кислот - це складні ефіри гліколів і жирних кислот, спіни (поліоксиетиленгліколеві ефіри вищих жирних спиртів, кислот і пінів, жиросахара, твін-80, препарат ОС-20, пентол, емульгатори Т-2, МГД, МД, спирти синтетичні жирні первинні фракції 16-21).

Для четвертої групи ПАР характерний вміст у молекулі кількох полярних груп; у воді вони можуть іонізуватися з утворенням або довголанцюгових аніонів, або катіонів, що надає їм властивості аніонних або катіонних ПАР. Зазвичай ці ПАР містять одночасно аміногрупу з сульфоефірною карбоксильною або сульфонатною групами (бетаїн, лецитин).

В останні роки велике поширення набуло йримененіе неіоногенних ПАР. Вони не мають дратівливої ​​дії, підвищують резорбцію лікарських препаратів, стійкі до впливу кислот, лугів та солей, добре змішуються з органічними розчинниками та сумісні з більшістю лікарських речовин.

Для підвищення хімічної стабілізації емульсій і суспензій їх рекомендується зберігати за низьких температур, захищати від впливу повітря і світла, вводити антиоксиданти: бутилокситолуол, бутилоксианізол, пропілгаллат та ін.

Природа та полярність масляної фази також впливають на емульгувальну здатність ПАР та стабільність емульсій. Так, емульсії, що містять довголанцюгові алкани, більш стійкі; емульсії з олією менш стабільні, ніж з мінеральними.

Співвідношення між олією, водою та ПАР впливає на тип емульсій, реологічні властивості та стабільність.

У технології виділяють так звані мікроемульсії, які утворюються при певних співвідношеннях між інгредієнтами. Це прозорі системи, що містять сферичні агрегати олії та води, дисперговані в іншій рідині та стабілізовані ПАР, при цьому діаметр крапель становить від 10 до 200 нм. На відміну від звичайних емульсій, вони термодинамічно стабільними системами і можуть зберігатися роками, не розшаровуючись.

Для підвищення стабільності емульсій м/в рекомендується спосіб приготування, що ґрунтується на інверсії фаз. Обидва емульгатори сплавляють з масляною фазою при температурі 70-75 °С, додають частину гарячої води і емульгують (утворюється емульсія в/м). Потім доливають решту води, при цьому відбувається інверсія фаз.

Найбільш в'язкі та структуровані емульсії виходять при диспергуванні емульгатора м/в і вищих жирних спиртів у водному середовищі при 70-75 ° С з подальшим введенням масляної фази (при 60 ° С) і охолодженням суміші до кімнатної температури.

Емульсійні та суспензійні лікарські форми є перспективними для застосування у медичній практиці. До їх складу можна вводити гідрофільні та ліофільні речовини, поєднувати рідини, що не змішуються, маскувати неприємний смак, регулювати біодоступність лікарських речовин і усувати їх подразнюючу дію на шкіру і слизові.

На вивільнення та біодоступність лікарських речовин з емульсій та суспензій впливають багато факторів, найважливішими з яких є тип емульсій, властивості дисперсного середовища, вид емульгатора, дисперсність частинок. Для цілеспрямованого впливу на біодоступність необхідно враховувати гідрофільність та ліофільність лікарських речовин; фазу локалізації лікарської речовини (вода, олія та ін.). Залежно від цих факторів необхідно підбирати технологічні прийоми приготування емульсій та суспензій.

1.3 Промислове виробництво суспензій та емульсій

При приготуванні в заводських умовах суспензій та емульсій знаходять застосування такі способи: змішання, розмелювання в рідкому середовищі, подрібнення за допомогою ультразвуку.

Вибір способу приготування цих лікарських форм залежить від очікуваного ступеня дисперсності вхідних лікарських та допоміжних речовин. Мікрокристалічні суспензії можна отримати конденсаційним способом або спрямованою кристалізацією при змішуванні розчинів у певних температурних умовах та значеннях рН та ін.

Змішування фаз.Простим змішуванням фаз можуть бути отримані лише емульсії, що легко утворюються. Вони, як правило, грубо- і полідисперсні і для підвищення стійкості потребують додаткової гомогенізації.

З цією метою використовують різні мішалки загального типу - якірні, планетарні, пропелерні та інші.

Крім мішалок загального типу, у деяких випадках застосовуються різні конструкції спеціальних мішалок, наприклад, дискові, барабанні.

Дискові мішалки є конструкцією з двох дисків, укріплених на невеликій відстані один від одного на вертикальному валу і обертаються з великою швидкістю в напрямних циліндрах (рис. 1). Кожен з дисків забезпечений отворами спеціальної форми і є суцільний плоский або звужується до периферії диск, діаметр якого становить 1/0,1-0,15 від діаметра апарату. Щоб усунути обертання рідини, на кришці судини, у якому ведуть перемішування, укріплені три вертикальні перегородки. При обертанні дисків шари рідини, що знаходяться під нижнім диском, з великою швидкістю піднімаються по осі нижнього напрямного циліндра, а шари рідини, що знаходяться вище верхнього диска, опускаються вниз по осі верхнього напрямного циліндра. Зіткнення потоків викликає завихрення у всьому обсязі рідини, що відповідає інтенсивному перемішування. Окружна швидкість дуже велика - 5-35 м/сек. Ці мішалки застосовуються для перемішування частинок твердих матеріалів з в'язкими рідинами або рідин з різною питомою вагою циліндра. Зіткнення потоків викликає завихрення у всьому обсязі рідини, що відповідає інтенсивному перемішування. Окружна швидкість дуже велика - 5-35 м/сек. Ці мішалки застосовуються для перемішування частинок твердих матеріалів з в'язкими рідинами або рідин з різною питомою вагою.

Мал. 1. Дискова мішалка

Барабанна мішалка (рис. 2) є барабаном типу біличного колеса. Такі мішалки створюють інтенсивне перемішування рідин при дотриманні наступних співвідношень - діаметра барабана до діаметра судини від 1:4 до 1:6, діаметра барабана до висоти - 2:3. Для приготування емульсій та суспензій висоту заповнення судини приймають десятикратною діаметром барабана.

Мал. 2. Барабанна мішалка

Слід наголосити, що ці мішалки застосовуються для приготування емульсій і суспензій з твердими частинками, що мають велику питому вагу. Барабанний змішувач є апаратом періодичної дії. Він простий за пристроєм, але вимагає значного часу для змішування, що є його недоліком.

Вібраційні мішалки мають вал із закріпленими на ньому одним або декількома перфорованими дисками (рис. 3). Диски здійснюють зворотно-поступальний рух, при якому досягається інтенсивне перемішування вмісту апарату. Енергія, яка споживається мішалками цього типу, невелика, тому вони використовуються для перемішування рідких сумішей і суспензій переважно в апаратах, що працюють під тиском. При використанні вібраційних мішалок час, необхідний для розчинення, гомогенізації та диспергування, значно скорочується, поверхня рідини залишається спокійною, вирви не утворюється. Вібраційні мішалки виготовляються діаметром до 300 мм і застосовуються в апаратах ємністю трохи більше 3 м 3 .

Мал. 3. Влаштування дисків вібраційних мішалок

Тонкодисперсні емульсії одержують за допомогою турбінних установок. У турбінному розпилювачі (рис. 4) дисперсна фаза подається трубою 2 знизу, а дисперсійне середовище 3 зверху. При обертанні турбіни 1 обидві фази перемішуються, з великою швидкістю вилітають, розпорошуючись, через сопла 4 та утворюють емульсію.

Мал. 4. Схемп турбінного розпилювача для отримання емульсій

Розмелювання в рідкому середовищі.Для приготування суспензій та емульсій, що містять тверді речовини, застосовуються роторно-пульсаційні апарати та колоїдні млини різних конструкцій.

При отриманні дисперсних систем РПА можуть бути занурені в реактор з обробленим середовищем або поза реактором.

Гомогенізація в РПА досягається шляхом інтенсивного механічного впливу на частинки дисперсної фази, що викликає турбулізацію та пульсацію суміші. Існують удосконалені конструкції РПА з роздільною подачею компонентів оброблюваного середовища по спеціальних каналах статора, з лопатями і диспергуючими тілами (кулі, кільця та ін.) на роторі або статорі, з роликовими підшипниками в обоймах, з рифленими поверхнями робочих частин і різного . Чим менший зазор між обертовими і нерухомими циліндрами, тим вище ступінь дисперсності, що отримується.

У РПА таких конструкцій значно підвищується ефективність диспергування.

Зі збільшенням вмісту твердої фази в суспензіях підвищується ефективність диспергування в РПА, оскільки додатково має місце інтенсивне механічне тертя частинок дисперсного середовища один з одним. Потім отримана концентрована суспензія поєднується з рештою дисперсійного середовища.

За допомогою РПА можна поєднувати операції диспергування та емульгування, що забезпечує отримання багатофазних гетерогенних систем, таких як емульсійно-суспензійні лініменти стрептоциду, синтоміцину та ін.

У сучасних колоїдних млинах розмелювання відбувається в рідкому середовищі за допомогою удару та розтирання. Найчастіше в промисловості використовують білі та віброкавітаційні млини.

Для гомогенізації емульсій застосовують також спеціальні апарати-гомогенізатори, що мають різний пристрій. Так, грубодисперсна емульсія під високим тиском може продавлюватися через вузькі канали і щілини гомогенізатора або під впливом відцентрової сили, що виникає при обертанні диска, що знаходиться в гомогенізаторі іншого типу, проходити через його щілини, розпорошуючись до стану туману.

1.4 Стандартизація суспензій та емульсій

Оцінка якості готової продукції проводиться шляхом оцінки рівня вимог, закладених у НТД щодо вмісту діючих речовин. Регламентується показник значення рН середовища, ступінь дисперсності частинок твердої фази в суспензіях і крапель емульсій, швидкість осідання частинок дисперсної фази суспензій. Контролюється термостабільність і морозостійкість емульсій: при витримуванні проби емульсії (30,0 г) в термостаті при 45 °С протягом 8 годин масляний шар, що відокремився, не повинен перевищувати 25% загальної висоти емульсії. При охолодженні до 20 °С протягом 10 год. і після відстоювання при кімнатній температурі не повинно бути розшарування. До суспензій парентерального введення пред'являються додаткові вимоги, зазначені у статті ДФ «Ін'єкційні лікарські форми».

Зберігання.Суспензії та емульсії зберігають у скляних флаконах або банках темного скла, щільно закритих кришкою, у прохолодному, захищеному від світла місці, із зазначенням на етикетці терміну дії препарату. Суспензії та емульсії випускаються фармацевтичною промисловістю як самостійні лікарські форми, а також входять до складу лініментів (рідких мазей).

Глава 2. Основи технології парентеральних лікарських засобів

2.1 Загальна характеристика парентеральних препаратів

Лікарські засоби для парентерального застосування– це стерильні препарати, призначені для введення шляхом ін'єкцій, інфузій чи імплантацій в організм людини чи тварини. До них відносяться розчини, емульсії, суспензії, порошки та таблетки для отримання розчинів та імплантації, ліофілізовані препарати, що вводяться в організм парентерально (підшкірно, внутрішньом'язово, внутрішньовенно, внутрішньоартеріально, у різні порожнини).

Нині серед усіх готових лікарських засобів, що випускаються вітчизняною фармацевтичною промисловістю, парентеральних препаратів припадає на частку близько 30%. Ін'єкційні лікарські форми займають значне місце у номенклатурі лікарських засобів. На ін'єкційні препарати у різних фармакопеях світу припадає від 10% до 15% статей.

Ін'єкції (впорскування)- це відокремлена група рідких лікарських форм, що вводяться в організм за допомогою спеціальних пристроїв із порушенням цілісності шкірних чи слизових покривів.

Інфузії (вливання)- стерильні лікарські форми, що вводяться в організм паретретально в кількостях більше 100 мл крапельно або струминно.

Ін'єкційні розчини – порівняно молода лікарська форма. Вперше підшкірно впорскування ліків було здійснено на початку 1851 р. російським лікарем Владикавказького військового госпіталю Лазарєвим.

Парентеральний шлях введення в організм ліків має низку переваг:

· Швидка дія та повна біологічна доступність лікарської речовини;

· Точність та зручність дозування;

· Можливість введення лікарської речовини хворому, що перебуває в несвідомому стані, або коли ліки не можна вводити через рот;

· Відсутність впливу секретів ШКТ та ферментів печінки, що має місце при внутрішньому вживанні ліків;

· Можливість створення великих запасів стерильних розчинів, що полегшує та прискорює їхню відпустку з аптек.

Поряд з перевагами ін'єкційний шлях введення має деякі недоліки:

· При введенні рідин через пошкоджений покрив шкіри в кров легко можуть потрапити патогенні мікроорганізми;

· Разом з розчином для ін'єкцій в організм може бути введене повітря, що викликає емболію судин або розлад серцевої діяльності;

· навіть незначні кількості сторонніх домішок можуть вплинути на організм хворого;

· психоемоційний аспект, пов'язаний із хворобливістю ін'єкційного шляху введення;

· Ін'єкції ліків можуть здійснюватися лише кваліфікованими фахівцями.

Залежно від способу введення ін'єкції поділяються на: підшкірні, внутрішньом'язові, внутрішньовенні, внутрішньоартеріальні, внутрішньопорожнинні, внутрішньосуглобові. У Останнім часомзастосовуються менш болючі методи безгольного введення ін'єкційних розчинів у вигляді найтоншого (близько 0,1-0,12 мм діаметром) струменя під високим тиском, який видається з отвору спеціального ін'єктора зі швидкістю 300 м/с і проникає через шкірний покрив на глибину 3 см. З цією метою застосовуються ручні ін'єктори типу "Бджілка", "Hynospray", "Jetinjection".

Парентеральне застосування препаратів передбачає порушення шкірного покриву, що пов'язано з можливим інфікуванням патогенними мікроорганізмами та запровадженням механічних включень. Тому стерильне виробництво, порівняно з іншими галузями промисловості, має специфічні особливості, які диктуються вимогами до ін'єкційних лікарських форм. Головні з них - відсутність механічних домішок, стерильність, стабільність, апірогенність, ізотонічність, ізоіонічність, ізогідрічність (останні три вимоги пред'являються до окремих ін'єкційних розчинів, що вказується у відповідній нормативно- технічної документації(НТД)).

Рівень вимог Державної фармакопеї СРСР (ДФ XI) до лікарських засобів для парентерального застосування Поступається рівню вимог провідних фармакопей світу, тому Для гармонізації національної нормативно-технічної Документації (НТД) з документацією Європейського Співтовариства у 2001 році розроблено статтю «Лікарські засоби для парентерального застосування» Фармакопея України.

2.2 Виробництво ампул у заводських умовах

Завдання сучасного фармацевтичного підприємства - приготування в оптимальних умовах високоякісних фармацевтичних препаратів та доставка, що гарантує їхню якість, до споживача. При виробництві стерильної продукції висуваються високі вимоги як до судин для ін'єкційних препаратів, і до пакувальних засобів.

Ін'єкційні лікарські форми випускаються в посудинах зі скла (ампули, флакони), пластмасових упаковках з полімерних матеріалів (флакони, шприц-ампули, гнучкі контейнери).

Судини для ін'єкційних лікарських форм поділяють на дві групи:

· одноразові,що містять певну кількість препарату , призначене для одноразової ін'єкції;

багатодозові, що забезпечують можливість багаторазового відбору з судини, що містить певну кількість препарату, без порушення стерильності.

До одноразових судин відносять шприц-ампулу. Це тюбики з полімерних матеріалів з ін'єкційною голкою, захищеною ковпачком. Приклад багатодозових судин - флакони ємністю 50, 100, 250, 500 мл, виготовлені зі скла або полімерних матеріалів. Перспективними судинами для інфузійних розчинів вважаються гнучкі контейнери, виготовлені з полівінілхлориду (ПВХ).

Найбільш поширеною у групі одноразових судин слід назвати ампулу.

Ампули являють собою скляні судини різної ємності (1, 2, 3, 5, 10, 20 і 50 мл) і форми, що складаються з розширеної частини - корпусу (кулі), куди поміщаються лікарські речовини (у розчині або іншому стані) та 1 - 2 капіляри («стебла»), що служать для наповнення та спорожнення ампул. Капіляри можуть бути рівними або з перетиском.

Пережим на капілярі перешкоджає попаданню розчину у верхню частину при запаюванні і покращує умови розтину ампул перед ін'єкцією. Повідомленням 0712.1-98 про зміну ТУ У 480945-005-96 введено нові ампули з кольоровим кільцем зламу.

На поверхні і в товщі скла ампул не допускаються: капіляри, що продавлюються і не продавлюються (шириною більше 0,1 мм); свіль, відчутна рукою; склоподібні включення, що супроводжуються внутрішнім напруженням; сколи; посічки; сторонні включення.

Ампули повинні відповідати формі та геометричним розмірам, зазначеним у НТД та комплекті технічної документації, затвердженої в установленому порядку.

Відхилення від округлості ампул, яке визначається різницею двох взаємно перпендикулярних діаметрів, не повинно перевищувати граничних відхилень на діаметр.

Ампули виготовляють зазвичай з безбарвного скла, іноді - з жовтого і дуже рідко з кольорового, з плоским денцем, хоча з технологічних причин денце ампули має бути увігнуте всередину. Це забезпечує стійкість ампули і можливість осадити в цій «канавці» осколки скла, що утворилися при розтині. Дно має забезпечувати стійкість порожньої ампули з обрізаним стеблом. горизонтальній площині. Допускається увігнутість дна ампул трохи більше 2,0 мм.

В Україні випускаються ампули шприцевого та вакуумного наповнення з різним маркуванням.

2.3 Особливості парентеральних препаратів

Технологія ін'єкційних препаратів - складне багатостадійне виробництво, що включає як основні, і допоміжні процеси.

Виготовлення розчинів для ін'єкцій проводять у спеціальних приміщеннях першого чи другого класу чистоти з дотриманням правил асептики. Приготування водних або нев'язких розчинів для ін'єкцій проводять масооб'ємним методом, з використанням реакторів, що герметично закриваються, забезпечених сорочкою і перемішуючим пристроєм. У тих випадках, коли густина розчинника значно відрізняється від густини води, використовують ваговий метод, при якому і лікарська речовина, і розчинник беруть по масі. Розчинення повільно-або важкорозчинних лікарських речовин ведуть при нагріванні та перемішуванні.

Стадія виготовлення розчину включає наступні операції: розчинення, ізотонування, стабілізація, введення консервантів, фільтрування.

Залежно від властивостей лікарських речовин деякі операції можуть бути виключені, наприклад ізотонування, стабілізація, введення консервантів.

Серед ін'єкційних розчинів особливу групу складають ізотонічні, під якими розуміють розчини з осмотичним тиском, рівним осмотичному тиску рідин організму (плазми крові, лімфи, спинно-мозкової рідини тощо) Осмотичний тиск розчинів є наслідком теплового рухумолекул розчиненої речовини, що прагне зайняти можливо більший обсяг. В організмі воно підтримується постійному дією саморегуляторів. Осмотичний тиск плазми в нормі тримається лише на рівні 72,52х10 4 Н/м 2 (Па), чи 7,4 атм. Розчини з меншим осмотичним тиском називаються гіпотонічними,з великим -- гіпертонічними.

При введенні великої кількості розчинів у вигляді внутрішньосудинних ін'єкцій осмотичний тиск рідин організму порушується, оскільки клітинні оболонки, володіючи властивістю напівпроникності, пропускають воду і перешкоджають проникненню багатьох розчинених у ній речовин. У зв'язку з цим якщо клітина зовні оточена розчином з іншим осмотичним тиском, ніж тиск всередині клітини, відбувається рух води в клітину або з клітини до вирівнювання концентрації, тобто спостерігається явище осмосу.

При введенні в кров гіпертонічного розчину (Р розчину > Р усередині клітини) - вода виходить із клітини. Вона зневоднюється, унаслідок чого настає плазмоліз, у якому еритроцити зморщуються.

При введенні гіпотонічного розчину (Р розчину< Р внутри клетки) жидкость переходит вовнутрь клетки до момента выравнивания концентрации. Клетка разбухает, клеточная оболочка при этом может лопнуть, а клетка погибнуть. Данный процесс называют лизис, а для эритроцитов -- гемолиз.

Крім того, внутрішньом'язове та підшкірне введення неізотонованих розчинів викликає біль, причому вона тим сильніша, чим різкіша осмотична різниця. Тому при внутрішньосудинному застосуванні деяких ін'єкційних розчинів необхідне їхнє ізотонування.

Ізотонічні концентрації лікарських речовин у розчинах можна розрахувати такими методами:

· Метод, заснований на законі Вант-Гоффа;

· Кріоскопічний метод, заснований на законі Рауля;

· Метод еквівалентів лікарських речовин по натрію хлориду.

За кордоном користуються також графічним методом розрахунку ізотонічних концентрацій, що дозволяє за розробленими номограм швидко, але з деякою наближеністю визначити кількість натрію хлориду, необхідне для ізотонування розчину лікарської речовини.

При виготовленні та зберіганні лікарських препаратів нерідко спостерігається зміна їх властивостей, що протікає з різною швидкістю та ступенем прояву. Це пов'язано із зменшенням вмісту лікарських речовин або зниженням їх фармакологічної активності, зміною властивостей лікарських форм тощо. буд. кілька років. Питанням стабільності лікарських засобів нині приділяється велика увага.

Процеси, що протікають у препаратах, можна умовно класифікувати на фізичні, хімічні та біологічні. Умовність полягає в їхньому взаємозв'язку: хімічні перетворення можуть стати причиною зміни фізичних властивостей, у той час як фізичні змінистають причиною небажаних хімічних процесів. Біологічні процеси супроводжуються як хімічними, і фізичними перетвореннями.

До фізичних процесів, що протікають переважно при зберіганні, слід віднести укрупнення частинок дисперсної фази, розшаровування, зміну консистенції, випаровування, сублімацію та ДР-

Хімічні процеси протікають нерідко при виготовленні препарату, особливо при термічній стерилізації, і супроводжуються різноманітними хімічними реакціями - гідроліз, омилення, окислювально-відновлювальні процеси, фотохімічні та ензиматичні перетворення, рідше спостерігаються полімеризація та ізомеризація та ін.

Біологічні процеси, зумовлені життєдіяльністю мікроорганізмів, часто призводять до небажаних хімічних перетворень діючих речовин, іноді - зміни зовнішнього вигляду лікарської форми.

Стабільність лікарських засобів залежить від багатьох чинників - температури зберігання, освітленості, складу навколишньої атмосфери, способу приготування, т. е. технології лікарської форми, допоміжних речовин, виду лікарської форми, особливо її агрегатного стану, упаковки та інших.

Використовувані нині методи стабілізації лікарських засобів - хімічний і фізичний, нерідко застосовують у комплексі, доповнюючи одне одного. Хімічні методи засновані на додаванні хімічних речовин - стабілізаторів, антиоксидантів та консервантів. Фізичні методибазуються на захисті лікарських речовин від несприятливих впливівзовнішнього середовища, застосування лікарських та допоміжних речовин високого ступеня очищення, використання сучасного технологічного оснащення та результатів наукових досліджень у технології лікарських форм - застосування неводних розчинників, зневоднення препаратів, ампулювання в струмі інертних газів та ін.

Таким чином, стабільність препарату – це здатність біологічно активної речовини зберігати фізико-хімічні властивості та фармакологічну активність протягом певного терміну зберігання, передбаченого нормативно-технічною документацією.

Джерела механічних забруднень ін'єкційних розчинів.Практично забруднення ін'єкційних препаратів може відбуватися всіх стадіях виробництва. Забруднення парентеральних препаратів ділять на три типи: хімічні (розчинні), мікробні та механічні. Два останні типи забруднень тісно пов'язані між собою: часто однакові їх джерела, їх одночасно показує більшість сучасних приладів, аналогічні методи боротьби з ними.

Джерела можливих забруднень мають широкий спектр. Основні з них: повітря виробничого приміщення, вихідна сировина та розчинник, технологічне обладнання, комунікації, матеріали первинної упаковки (ампули, флакони, пробки), перегородки, що фільтрують, обслуговуючий персонал.

З названих джерел ін'єкційний розчин можуть потрапити частинки металу, скла, гуми, пластмас, вугілля, волокна азбесту, целюлози і т. д. На всіх твердих частках можуть бути адсорбовані мікроорганізми.

Однією з вимог ГФ, що пред'являються препаратам для ін'єкцій, є повна відсутність механічних включень, видимих ​​неозброєним оком, при виробництві розчинів в ампулах (малі обсяги). Для більших обсягів розчинів (100 мл і більше) фармакопеї США, Великобританії, а також вимоги Австралії обмежують вміст менших частинок. Посилення вимог до чистоти великих обсягів розчинів пов'язано з тим, що зі збільшенням обсягу розчину більша кількість механічних включень надходить в організм хворого.

Ступінь тяжкості несприятливих наслідків у разі потрапляння сторонніх частинок залежить від їхнього розміру, природи та кількості. Механічні включення, що знаходяться в ін'єкційному розчині, можуть призвести до утворення тромбів, гранульом, алергічних реакцій та інших патологічних явищ. Так, хризотил, що міститься в азбесті, може бути причиною злоякісних новоутворень. У великих обсягах внутрішньовенних вливань можуть міститися механічні включення у вигляді волокон целюлози та частинок пластмас, наявність яких спричиняє утворення мікротромбів у легенях.

І зазначеного вище слід, що введення в регламентуючі документи різних країн вимог, що обмежують кількість невидимих ​​неозброєним оком механічних частинок, є важливою умовою, яка забезпечує високу якість ін'єкційного розчину.

Інструментальний контроль вмісту механічних домішок в ін'єкційних розчинах можливий завдяки використанню оптико-електронних приладів. Для кількісної оцінки вмісту механічних включень у рідинах набув поширення метод фільтрації через мембранні фільтри, що застосовується і в нашій країні.

Основний недолік даного методу - трудомісткість та велика похибка суб'єктивного виміру. Цих недоліків позбавлений телевізійний метод завдяки системі PMS фірми «Millipore» для підрахунку та вимірювання частинок, заснований також на процесі фільтрації.

Більш досконалим пристроєм визначення вмісту кількості частинок в розчинах служать прилади, засновані на кондуктометричному і фотоелектричному методах реєстрації частинок.

В Україні на основі фотоелектричного методу розроблено лічильник частинок рідини типу ГЗ-1. Прилад дозволяє вимірювати частинки діаметром 5-100 мкм.

Отже, нормативно-технічна документація висуває високі вимоги до чистоти ін'єкційних розчинів, що досягається фільтруванням.

Найважливіша частина будь-якого фільтра - фільтрувальна перегородка, що затримує тверді частинки і легко відокремлює їх. Вона повинна мати достатню механічну міцність, низький гідравлічний опір і хімічну стійкість, забезпечувати можливість регенерації, а також бути доступною за вартістю, не змінюючи при цьому фізико-хімічні властивості фільтрату.

Вимоги, що пред'являються до фільтрів та фільтруючих матеріалів для ін'єкційних розчинів, значно вищі за перераховані.

Фільтруючі матеріали повинні максимально захищати розчин від контакту з повітрям; затримувати дуже дрібні частинки та мікроорганізми; мати високу механічну міцність, щоб перешкоджати виділенню волокон і механічних включень; протидіяти гідравлічним ударам та не змінювати функціональні характеристики; не змінювати фізико-хімічний склад та властивості фільтрату; не взаємодіяти з лікарськими, допоміжними речовинами та розчинниками; витримувати теплову стерилізацію.

Фільтрувальні матеріали перед вживанням повинні бути обов'язково промиті до видалення розчинних речовин, твердих частинок або волокон.

Вибір фільтруючих перегородок обумовлюється фізико-хімічними властивостями розчину, що фільтрується (розчиняюча здатність рідкої фази, леткість, в'язкість, рН середовища та ін.), концентрацією і дисперсністю твердої фази, вимогами до якості фільтрату, масштабами виробництва і т.д.

При виробництві розчинів для ін'єкцій частіше використовують тонке фільтрування як основне або попереднє мікрофільтрування.

Перегородки, що фільтрують, використовуються для даної мети, можуть затримувати частинки як на поверхні, так і в глибині фільтруючого матеріалу. Залежно від механізму затримання часток розрізняють фільтри глибинні (пластинчасті) та поверхневі, або мембранні.

2.4 Методи стерилізації препаратів

За вимогами Державної фармакопеї, всі готові лікарські препарати повинні витримувати тест на мікробіологічну чистоту. Тому процес стерилізації має значення при виготовленні всіх лікарських форм, а особливо ін'єкційних.

Під стерилізацією (знезараження, знешкодження) розуміють сукупність фізичних, хімічних і механічних способів звільнення від вегетативних і форм мікроорганізмів, що відпочивають (Н. Horn, 1984).

ГФ визначає стерилізацію як процес умертвіння в об'єкті або видалення з нього мікроорганізмів усіх видів, що знаходяться на всіх стадіях розвитку.

Оскільки до виробництва стерильних лікарських форм висувають високі вимогипо мікробіологічній чистоті (надійність стерильних ін'єкційних препаратів повинна бути не нижче 10 6), то знешкодженню піддаються не тільки готовий продукт, а й обладнання, що використовується, допоміжні матеріали, фільтри, розчинники, вихідні речовини. Вибір того чи іншого способу стерилізації повинен ґрунтуватися на економічних міркуваннях та технологічності обробки, включаючи можливість її автоматизації. Від правильно підібраного методу стерилізації залежить якість стерильної продукції.

У технології лікарських форм промислового виробництва нині використовують 3 групи методів стерилізації:

· Механічні;

· Хімічні;

· Фізичні.

Мікробні клітини та суперечки можна розглядати як нерозчинні утворення з дуже малим (1-2 мкм) розміром частинок. Подібно до інших включень, вони можуть бути відокремлені від рідини механічним шляхом - фільтруванням крізь дрібнопористі фільтри. Цей метод стерилізації включено до ГФ для стерилізації термолабільних розчинів.

За механізмом дії фільтруючі перегородки, що використовуються для стерильної фільтрації, поділяють на глибинні та поверхневі (мембранні) з розміром пір не більше 0,3 мкм.

Глибинні фільтри характеризуються складним механізмом затримання мікроорганізмів (ситовим, адсорбційним, інерційним). Через велику товщину таких фільтрів утримуються і частинки меншого розміру, ніж розмір пор фільтруючої перегородки.

Глибинні фільтри класифікують на: керамічні та порцелянові (розмір пор 3-4 мкм), скляні (близько 2 мкм), паперово-азбестові (1-1,8 мкм). Недоліками керамічних та фарфорових фільтрів є тривалість стерилізації, втрата розчину в порах товстого фільтра, утворення мікротріщин через крихкість матеріалу і, отже, ненадійність стерилізації.

Так, скляні та паперово-азбестові фільтри недосконалі. Скляні фільтри малопродуктивні, паперово-азбестові фільтри не рекомендуються для стерилізації ін'єкційних розчинів, оскільки вони складаються з волокнистих матеріалів і є загроза відриву волокон від фільтра. Потрапляючи в організм із розчином, такі волокна можуть викликати різні патологічні реакції.

В останні роки велике поширення для стерилізуючої фільтрації набули мікропористі мембранні фільтри. Вони позбавлені недоліків, властивих скляним та паперово-азбестовим фільтрам.

Мембранні фільтри являють собою тонкі (100-150 мкм) пластини з полімерних матеріалів, що характеризуються ситовим механізмом затримання мікроорганізмів і постійним розміром пор (близько 0,3 мкм). Щоб уникнути швидкого засмічення фільтра мембрани використовують у поєднанні з префільтрами, що мають більші пори. При стерилізації великих обсягів розчинів оптимальним є застосування обох типів фільтрів.

Використання глибинних та мембранних фільтрів забезпечує необхідну чистоту, стерильність та апірогенність раєтворів для ін'єкцій.

Стерилізуюча фільтрація має переваги, порівняно з методами термічної стерилізації. Для багатьох розчинів термолабільних речовин (апоморфіну гідрохлорид, вікасол, барбітал натрію та інші) його визнають єдино доступним методом стерилізації. Метод дуже перспективний у виробництві очних крапель.

Методи засновані на високій специфічній (виборчій) чутливості мікроорганізмів до різних хімічним речовинам, що обумовлюється фізико-хімічною структурою їх клітинної оболонкита протоплазми. Механізм антимікробної дії багатьох таких речовин ще недостатньо вивчений. Вважають, деякі речовини викликають коагуляцію протоплазми клітини, інші -- діють як окислювачі. Ряд речовин впливає на осмотичні властивості клітини, багато хімічні факторивикликають загибель мікробіологічної клітини завдяки руйнуванню ферментної системи. Основа будь-якого варіанта хімічної стерилізації – взаємодія бактерицидної речовини з компонентами мікробної клітини чи суперечки.

Хімічна стерилізація поділяється на стерилізацію розчинами (речовинами) та стерилізацію газами (газова стерилізація).

Стерилізацію розчинами (речовинами) ін'єкційної продукції, що серійно випускається, в заводських умовах не використовують, так як введення в розчин сторонньої біологічно активної речовини небажано через можливі хімічної взаємодії стерилізуючого агента з діючими компонентами і побічних дій цього агента на організм людини. Ще одне важливе обмеження даного методу пов'язане з тим, що практично будь-яка бактерицидна речовина має певну селективність і її ефективність проявляється при високих концентраціях або часто у певних інтервалах рН, неприпустимих для живих організмів. Цей вид стерилізації використовують для знезараження різної апаратури, трубопроводів та іншого обладнання, що застосовується у виробництві стерильної продукції.

До своєрідної хімічної стерилізації слід зарахувати метод стерилізації газами. Перевага методу - можливість стерилізації об'єктів у пластмасовій упаковці, що проникає для газів. При хімічній стерилізації газами гинуть усі вегетативні форми мікроорганізмів та плісняві гриби.

Головний недолік хімічних методів стерилізації – необхідність звільнення простерилізованого об'єкта від залишків стерилізанта та продуктів можливої ​​взаємодії. Широке поширення методу важко через тривалість стерилізації, високої вартості, можливості побічної дії хімічного агента на обслуговуючий персонал. Проте для низки лікарських засобів - це єдино надійний спосіб стерилізації в сучасних умовах.

Використання консервантів.Додавання консервантів умовно можна зарахувати до методів хімічної стерилізації. Введення консервантів у розчини проводиться у випадках, коли не можна гарантувати збереження стерильності. При цьому можливе зниження температури стерилізації або скорочення її проведення.

Механізми впливу консервантів на мікроорганізми дуже різні і визначаються їхньою хімічною будовою. Як до основного результату при цьому слід віднести порушення життєвих функційклітини, зокрема, інактивацію білкової частини клітинних ферментів. Залежно від рівня інактивації настає або загибель клітини, або уповільнення її життєвих функцій.

В даний час монопольне становище серед можливих методів стерилізації у фармацевтичному виробництві займає теплова стерилізація.

Залежно від температурного режиму теплова стерилізація поділяється на стерилізацію:

· Пором під тиском (автоклавування);

· Текучою парою;

· Тіндалізацію;

· Повітряну.

Стерилізація парою під тиском. Автоклавування - стерилізація розчинів, стійких до нагрівання, парою під тиском 1,1 атм при температурі 119-121 °С. У цих умовах гинуть як вегетативні, а й спорові мікроорганізми з допомогою коагуляції білка клітини.

Цей традиційний спосіб стерилізації сьогодні кращий із трьох причин. По-перше, він дає можливість стерилізації препаратів у кінцевій герметичній упаковці, що виключає небезпеку вторинної контамінації. По-друге, завдяки тривалій практиці використання, він забезпечений досить надійною апаратурою. І по-третє, на сьогоднішній день він найбільш економічний.

При застосуванні даного методу відбувається комбіноване вплив на мікроорганізми високої температури та вологості, при цьому гинуть найстійкіші суперечки. Коагуляція білкових речовин у умовах починається при температурі 56 °З.

Стерилізація текучою парою. Розчини речовин термічно малостійкі іноді стерилізують при 100 ° С текучою парою (без домішки повітря та надлишкового тиску). Насичена пара вбиває лише вегетативні форми мікроорганізмів і за наявності в об'єкті спорових форм метод неефективний.

Тиндалізація (дрібна стерилізація). Для термолабільних речовин, а також для розчинів у шприц-ампулах стерилізацію іноді проводять методом тиндалізації. Суть методу полягає в триразовому нагріванні розчинів до 40-60 ° С з перервами на добу, протягом яких об'єкти термостатують при температурі 37 ± 1 ° С для проростання спорових форм у вегетативні.

Стерилізація сухим жаром (повітряна стерилізація).

Стерилізація сухим жаром, що проводиться в аеростерилах або інших апаратах цього типу, також є високоефективною. Гинуть усі форми мікроорганізмів за рахунок пірогенетичного розкладання білкових речовин. Однак висока температура нагріву (160-200 °С), тривалий час впливу (1-2 год) і сухе гаряче повітря надають шкідливу дію на стерилізовані об'єкти і, отже, обмежують можливості даного способу.

Подібні документи

Емульсії як дисперсна система та лікарська форма. Властивості та умови їхньої стабільності. Вивільнення та біодоступність лікарських речовин з емульсій. Хімічна стабілізація емульсій. Аналіз технології виготовлення насіннєвих та масляних емульсій.

курсова робота , доданий 19.01.2015


Вивчення можливих методів стабілізації лікарських форм екстемпорального виготовлення (суспензій, емульсій), правил та доцільності їх застосування в умовах аптеки. Стабілізація ін'єкційних розчинів. Вимоги до консервантів.

курсова робота , доданий 14.11.2013


Вимоги ГФ, що пред'являються до суспензій. Стійкість суспензійних препаратів під час зберігання. Технологія виробництва суспензій. Технологія виготовлення суспензій дисперсійним методом. Технологія виготовлення суспензій методом конденсації.

курсова робота , доданий 16.01.2007


Вивчення внутрішнього розпорядку та обладнання аптеки, будову та обслуговування аквадистилятора. Правила приготування лікарських порошків, водних та неводних розчинів, суспензій та емульсій. Виготовлення водних витягів (настоїв та відварів).

звіт з практики, доданий 01.06.2010


Характеристика парентеральних лікарських форм, їх переваги та недоліки. Одержання води для ін'єкцій у промислових умовах. Технологічні стадії приготування розчинів. Використання консервантів у виробництві парентеральних препаратів.

дипломна робота , доданий 21.08.2011


Промислове призначення суспензій. Суспензії як дисперсна система та лікарська форма. Суспензії для внутрішнього та зовнішнього застосування. Приватна розробка суспензій в умовах аптеки. Виготовлення суспензій у промислових умовах, оцінка якості.

курсова робота , доданий 21.10.2015


Фармацевтична технологіята класифікація лікарських форм; вдосконалення їх складів та способів виготовлення. Контролює якість очних крапель та примочок розчинів для ін'єкцій, суспензій та емульсій для внутрішнього та зовнішнього застосування.

курсова робота , доданий 26.10.2011


Характеристика суспензії як лікарської форми. Дослідження чинників, які впливають стійкість гетерогенних систем. Вивчення особливостей агрегативної та седиментаційної стійкості суспензій. Закон Стокс. Аналіз способів виписування суспензії.

презентація , доданий 30.03.2015


Особливості фармакології лікарських засобів у дитячому віці. Вимоги до лікарських форм, що розробляються для дітей, технологія їх приготування. Методи оцінки коригуючих речовин. Сучасний стан та перспективи ринку дитячих ліків.

курсова робота , доданий 21.08.2011


Переваги та недоліки лікарських форм для парентерального застосування. Вимоги до лікарських засобів. Технологічна схема виробництва препаратів у ампулах. Чинники ризику (потенційні причини) помилок застосування парентеральних препаратів.

Лікувальні слизу- Рідкі лікарські форми, що являють собою водні вилучення з рослинної сировини, що містить слизові речовини. Ці речовини є високомолекулярними природними сполуками, тому лікарські слизу мають більш високу в'язкість, ніж настої та відвари.

Слизи застосовуються як самостійні обволікаючі та протизапальні засоби або як захисні колоїди. В останньому випадку їх додають у композиції та суміші, що містять речовини, які покривають її тонким шаром, оберігаючи від подразнюючої дії токсинів мікроорганізмів, хімічних та фізичних подразників.

З лікарської сировини, що містить слизу (наприклад, корінь алтею, насіння айви, листя мати-й-мачухи), готують холодні настої: заливають водою кімнатної температури і настоюють 6-8 годин, після чого проціджують через марлю, складену в кілька рядів.

Часто рослини, що містять слизи використовують у комплексі з іншою лікарською сировиною для посилення дії останнього. Такий слиз готують, заливаючи насіння льону не холодною, а гарячою водою і потім струшують протягом 15 хвилин, після чого проціджують настій.

Ще одна властивість слизів – вони послаблюють смакову чутливість, особливо до кислого. Наприклад, малина багатша слизовими речовинами, ніж смородина, внаслідок цього, її ягоди здаються солодшими на смак ніж ягоди чорної смородини.

Слизі в рослинах утворюються в результаті переродження клітин та міжклітинної речовини в процесі нормального обміну речовин, без зовнішнього подразнюючого впливу.

Слиз легко розчиняються у воді, тому з рослин, які містять слизу, готують водні вилучення, як описувалося вище у вигляді холодного або гарячого настою. Потім слизу застосовують як обволікаючі, відхаркувальні та протизапальні засоби при захворюваннях шлунково-кишкового тракту, верхніх дихальних шляхів, а також для припарок, які використовуються для пом'якшення.

Суспензія (suspensium)- Рідка лікарська форма, що є дисперсною системою, в якій тверда речовина зважена в рідині. Суспензії складаються з дисперсійного середовища (води, олії, гліцерину тощо) і дисперсної фази (часток твердих лікарських речовин, практично нерозчинних у цій рідині). Від колоїдних розчинів суспензії відрізняються великими розмірами завислих частинок (більше 0,1 мкм). Поперечник частинок дисперсної фази в суспензії знаходиться в межах 0,1-100 мкм. Залежно від величини часток розрізняють тонкі (0,1 - 1 мкм) та грубі (більше 1 мкм) суспензії. Суспензії утворюються у випадку, якщо речовина не розчиняється в даному середовищі (наприклад, магнію окис, цинку окис нерозчинні у воді), вводиться в кількості, що перевищує межу його розчинності (наприклад, гідрокортизон у концентрації вище 0,2%) або при взаємодії речовин, розчинних порізно, але утворюють нерозчинні сполуки (наприклад, при розчиненні бензилпеніциліну розчином новокаїну утворюється нерозчинна новокаїнова сіль бензилпеніциліну). З іншого боку, суспензії можуть і при заміні розчинника, тобто. рідкого середовища (наприклад, при розведенні спиртових розчинів водою чи навпаки). Призначають суспензії для внутрішнього та зовнішнього вживання; рідше - внутрішньом'язово чи порожнини тіла, тобто. у черевну або грудну порожнину

Приготування суспензій

Суспензії готують двома способами: дисперсійним, при якому виробляють подрібнення щодо великих частинок нерозчинних речовин, та конденсаційним. Це укрупнення вихідних частинок (іонів, молекул) розчиненої речовини до нерозчинних частинок.

Дисперсійний метод приготування суспензій

Суспензії гідрофільних речовин, що не набухають, виготовляють методом суспендування, або змучування. При суспендуванні в ступку поміщають тверду речовину, яку попередньо ретельно розтирають у сухому вигляді, а потім з невеликою кількістю рідини, що змочує (за правилом Дерягіна на 1 г речовини беруть 0,4-0,6 мл дисперсійного середовища). Отриману масу змивають рештою кількості рідини у флакон для відпустки.

Конденсаційний метод приготування суспензій

Цей метод знайшов широке застосування аптечної практиці. З його допомогою суспензії виходять в результаті хімічної взаємодії розчинених речовин або заміни розчинника, найчастіше при додаванні до водних розчинів настоянок та рідких екстрактів. При приготуванні суспензій конденсаційним методом використовують технологічні прийоми, що забезпечують отримання зважених тонко диспергованих частинок.

Емульсії

Емульсія (emulsium)- однорідна на вигляд лікарська форма, що складається з взаємно нерозчинних тонко диспергованих рідин, призначених для внутрішнього, зовнішнього і парентерального застосування. Як і суспензії, емульсії є гетерогенними системами: одна з рідин існує у вигляді дрібних крапель розміром від 0,1 до 50 мкм (дисперсна фаза), а інша є рідиною, в якій ці крапельки розподілені (дисперсійне середовище). Розрізняють два типи емульсій: якщо дисперсною фазою є олія, а дисперсійним середовищем вода, то емульсія відноситься до першого типу, "олія у воді". В емульсії типу “вода - олія” дисперсною фазою є вода, а дисперсійним середовищем відповідно олія. Емульсії першого типу називаються прямими, а другого типу – зворотними. Тип емульсії ("вода - олія" або "масло - вода") має у фармацевтичній практиці істотне значення. Емульсії першого типу легко змішуються з водою та багатьма водними розчинами, але не змішуються з олією, маслянистими рідинами або масляними розчинами. Навпаки, емульсії другого типу легко змішуються з маслом та іншими неполярними рідинами і практично не змішуються з водою та більшістю водних розчинів. Різні типи емульсій прийому внутрішньо діють по-різному. Так, емульсії типу "вода - олія" швидко змішуються з травними соками і зазвичай легко засвоюються організмом. Емульсії протилежного типу поводяться аналогічно жиру (для їх рівномірного розподілу в травних соках потрібно додаткове емульгування та тривалий час). Емульсії в залежності від концентрації дисперсної фази можуть бути розведеними та концентрованими. У розведених емульсіях концентрація дисперсної фази становить від 0,01 до 0,1%. Вони утворюються, наприклад, при приготуванні ароматних (м'ятної, кропової) вод, додаванні до мікстур крапель нашатирно-анісових. Розведені емульсії характеризуються великою стійкістю, а розбавлені емульсії (0,01 %) зберігають свою стійкість навіть без додавання стабілізаторів. У концентрованих емульсіях вміст дисперсної фази може досягати 75%.

Приготування насіннєвих емульсій . Насіннєві емульсії готують з різних насіння масляних шляхом розтирання їх з водою. У більшості випадків використовують насіння солодкого мигдалю, арахісу, гарбуза, маку та ін. Крім того, гарною основою, що володіє прекрасними смаковими якостями, високою поживністю, що містить ряд вітамінів і тому дуже привабливою в дитячій практиці, є горіхи (волоські, фундук, кедрові) . Ці матеріали містять значну кількість жирної олії та білкових речовин (наприклад, в мигдалі міститься 35-45% жиру і 20-25% білкових речовин, у гарбузі відповідно 20-35 і близько 22%, у маку - 50 і 12 %). Характерно, що жирні олії перебувають у насінні як мікроскопічних крапель, тобто. як природної емульсії. А білки, слизу та камеді, що також містяться в тканині насіння, відіграють роль емульгаторів. У зв'язку з цим під час приготування насіннєвих емульсій спеціальні емульгатори не додають. Якщо в рецепті не дано інших вказівок, то для виготовлення 100 г емульсії беруть 10 г насіння. Перед тим, як приступити до приготування емульсії, роблять попередню підготовку насіння. Так, насіння солодкого мигдалю і земляного горіха очищають від зовнішньої оболонки бурого кольору, яка містить велику кількість дубильних речовин, що надають готової емульсії буре забарвлення і терпкий смак. Видалення шкірки з насіння роблять тільки при необхідності безпосередньо перед зважуванням. Для цього насіння обливають гарячою водою (приблизно 60 ° С) у фарфоровій чашці або ступці і залишають у воді протягом 10 хв. Після цього набрякла шкірка легко відокремлюється від насіння при протиранні тканиною. Не можна видаляти шкірку руками, щоб уникнути мікробного забруднення майбутньої емульсії. Насіння гарбуза звільняє тільки від твердої оболонки в сухому вигляді. Макове насіння використовують для приготування емульсії без попереднього видалення оболонок. Підготовлений матеріал у потрібній кількості поміщають у фарфорову ступку, змочують невеликою кількістю води (приблизно 0,1 % від маси насіння) і за допомогою маточки подрібнюють до отримання тонкої однорідної кашкоподібної маси. Необхідно пам'ятати, що довге подрібнення може призвести до коалескування (конденсації) крапель олії в результаті механічного руйнування захисного шару адсорбційного природного емульгатора насіння. Отриману одноманітну кашку розмішують з 50-70% води, що додається невеликими порціями. Емульсію проціджують через полотно або подвійний шар марлі (за винятком емульсій з насіння гарбуза), злегка віджимаючи нерозчинний осад, який переносять назад у ступку, розмішують із кількістю води, що бракує, і знову проціджують через ту ж тканину. Готову емульсію доводять до маси, вказаної в рецепті водою.

Приготування масляних емульсій. Для приготування масляних емульсій використовують мигдальну, оливкову, персикову, соняшникову, касторову, вазелінову, ефірні олії, риб'ячий жир, а також бальзами та інші рідини, що не змішуються з водою. Якщо прописана емульсія без позначення олії, то її готують з мигдальної, оливкової, соняшникової чи персикової олії. За відсутності в рецепті вказівок про кількість олії для приготування 100 г емульсії беруть 10 г олії. Отримання масляних емульсій потребує обов'язкового застосування емульгатора. Вибір емульгатора та його кількість залежать насамперед від природи та властивостей емульгатора та олії, концентрації емульсії та її застосування. Як емульгатори, як уже було сказано, використовують аніонні ПАР (мила), неіоногенні (твін-80), деякі гідрофільні природні речовини (желатозу, пектин), напівсинтетичні (МЦ, Na-КМЦ), синтетичні (емульгатор Т-2) і інші ПАР, а також полімери, дозволені до медичного застосування. При необхідності до складу емульсії вводять консерванти (ніпагін, ніпазол, сорбінову кислоту та ін.). Технологія приготування масляних емульсій зводиться до розтирання у ступці емульгатора з олією та водою. Процес включає дві стадії - отримання первинної емульсії та розведення її водою. При отриманні первинної емульсії необхідно суворо дотримуватися кількісних співвідношень складових її компонентів: олії, емульгатора та води. Так, на 10 г олії беруть 5 г желатози та 7,5 мл води (половинна кількість від маси олії та емульгатора). Первинна емульсія може бути виготовлена ​​декількома способами, що відрізняються послідовністю змішування компонентів. Зазвичай у сухій ступці змішують при ретельному розтиранні емульгатор і олію, після чого до отриманої маси додають воду і продовжують розтирання до характерного потріскування, що є ознакою готовності первинної емульсії. Готовність підтверджується наступною пробою: крапля води під час стікання по стінці ступки залишає широкий слід. Готову первинну емульсію збирають целулоїдною пластинкою зі стінок ступки і голівки маточка в центр ступки, після чого додають при помішуванні кількість води, що залишилася. Інший спосіб полягає в тому, що емульгатор розтирають з водою і маси при ретельному перемішуванні додають масло.

До отриманої первинної емульсії додають необхідну кількість води. Ще один спосіб: до розтертого в ступці емульгатора приливають суміш олії і води, швидко розтирають до утворення емульсії, після чого при помішуванні додають воду, що залишилася. Перший спосіб є оптимальним, оскільки забезпечує отримання стійкої емульсії більш короткий відрізок часу. У процесі емульгування рух маточка має бути спрямований в один бік і по спіралі. Краплі олії в цьому випадку будуть витягуватися в нитки та плівки, які розриваються на дрібніші краплі. Безладний рух маточки уповільнює процес емульгування.

Лініменти

Лініментами (linimenta)називається відокремлена група рідких лікарських речовин для зовнішнього вживання. Їх назва (від латів. linire - "втирати, натирати") вказує на спосіб застосування - шляхом втирання в шкіру, рідше у вигляді пов'язок і тампонів. У деяких випадках лініменти відносять до категорії рідких мазей та розглядають у відповідних розділах. Однак більшість цих лікарських форм є текучими рідинами, що володіють різним ступенем в'язкості (від легкорухливих до рідкої сметани, що мають консистенцію, або густих вершків). Лише деякі лініменти мають порівняно щільну консистенцію і являють собою механічно неміцні системи, що легкоплавляться при температурі людського тіла.

Лініменти в більшості випадків призначають як подразнюючий або аналгезуючий засіб. Рідше їх застосовують як в'яжуче, протизапальне, що висушує, інсектицидне або дезінфікуюче. За фізико-хімічною природою лініменти є дисперсними системами, утвореними в рідких дисперсійних середовищах. у заводських умовах. Лікарські речовини в лініменти вводяться за тим же принципом, що і в мазі. Відповідно отримують гомогенні, суспензійні, емульсійні та комбіновані лініменти. За характером дисперсійного середовища лініменти класифікують на чотири групи - жирні, спиртові, мильно-спиртові та вазол.

Жирні лініменти(Linimenta pinguia) мають у своєму складі жир або жироподібну речовину. Найчастіше для цих цілей використовуються жирні олії або приготовані на них розчини, рідше - парафінове масло, сплави вазеліну або ланоліну. Жирні лініменти також поділяються на дві групи: можуть бути гомогенними або гетерогенними.

Гомогенні жирні лініменти містять хлороформ, скипидар, метилсаліцилат, ефір та різноманітні медикаменти, розчинні у жирах або їх сумішах з перерахованими речовинами. Так як вони є рідкими сумішами взаєморозчинних компонентів, то фактично їх можна віднести до неводних розчинів у нелетючих розчинниках. До гомогенних жирних лініментів відносяться хлороформне масло, салінімент, складний скипидарний лінімент та ін. Готують гомогенні лініменти по масі в сухому флаконі для відпустки за правилами приготування неводних розчинів та змішування рідин.

При виготовленні цих препаратів дотримуються таких правил:

спочатку у флакон поміщають сухі лікарські речовини, розчиняють відповідно до їх розчинності в компонентах основи;

леткі та пахучі рідини, такі як скипидар, метилсаліцилат, ефірні олії, додають в останню чергу;

жиророзчинні лікарські речовини (камфору, ментол, тимол, анестезин) у концентрації до 3 % поміщають у флакон для відпустки, додають розчинник (олію) і нагрівають на водяній бані при температурі не вище 50 °С.

Гетерогенні лініменти класифікують на суспензійні та емульсійні.

Суспензійні жирні лініменти в аптечній практиці зустрічаються досить рідко через труднощі рівномірного розподілу твердих опадів у в'язких жирних середовищах при збовтуванні. При виготовленні суспензійних лініментів лікарські речовини спочатку диспергують з одним з рідких компонентів, що є в прописі, найменш в'язким і нелетким.

На відміну від мазей суспензійні лініменти характеризуються невисокою седиментаційною стійкістю, тому для її підвищення використовують загусники (насамперед аеросил у кількості 3-5% від загальної маси лініменту). Лікувальний слиз емульсія зуболікарський

Пасти- це суспензійні мазі, що містять порошкоподібні лікарські речовини у кількості понад 25%, що характеризуються більш щільною та густою порівняно із звичайними суспензійними мазями консистенцією. При температурі людського тіла пасти не плавляться, а лише розм'якшуються, тому можуть тривалий час перебувати на шкірі. Так як пасти характеризуються високою в'язкістю і важко розмазуються, вони найчастіше застосовуються шляхом нанесення на марлю, яку прикладають на уражені ділянки шкіри. Ці лікарські форми застосовуються при лікуванні різних шкірних захворювань, а також у зуболікарській практиці. Для забезпечення високої дисперсності та однорідності змішування діючих речовин при виготовленні паст компонентів (їх у складі паст зазвичай декілька) поміщають у теплу ступку та розтирають у найдрібніший порошок. Після цього подрібнення порошків продовжують з частиною розплавленої основи (приблизно з половиною маси твердої фази), а потім додають решту розплавленої основи. Подрібнення і змішування потрібно проводити до охолодження мазі, так як при охолодженні різко зростає в'язкість і зменшується можливість осідання і злипання частинок твердої фази.

Зуболікарські пасти- це суміш порошкоподібних речовин, до яких додано рідину до консистенції пасти. Зубні пасти є гігієнічним засобом для догляду за порожниною рота. Вони є різновидом суспензійних мазей. Містять в основному (як і зубні порошки) кальцію карбонат, часто з домішкою магнію карбонату основного і гліцерогель водний (трагакант, агар-агар і т.п.). Для поліпшення запаху та смаку до них додають м'ятну олію, іноді іншу ефірну олію та ментол. У процесі приготування порошки вводять у пасту у найтоншому вигляді, щоб при користуванні не пошкодити зубну емаль. Різні порошкоподібні речовини, які використовуються для їх приготування, склеюються в тістоподібну масу за допомогою рідин, що прописуються quantum satis (q.s.) до отримання готової маси. З рідин до складу зуболікарських паст входять, як правило, гліцерин або гвоздична олія. Рідини додають краплями до отримання однорідних мас. Після виготовлення масу збирають у грудку і упаковують у скляну банку (для запобігання висиханню та розсипанню маси). Зуболікарські пасти застосовуються в стоматологічній практиці для введення в порожнини хворих зубів та пломбування каналів. Зубівлікарські пасти готують у невеликих ступках або на товстих скляних пластинках за допомогою вузького плоского шпателя або скальпеля.

Дерматологічні пасти. Бувають лікувальними та захисними. Дерматологічні пасти готують за правилами виготовлення мазей суспензійних, що містять тверду фазу в кількості більше 5 %, тобто. шляхом змішування порошкоподібних лікарських речовин із розплавленою основою. При цьому додавання рідин для розтирання лікарських речовин уникають, що загрожує розм'якшенням пасти. Якщо паста прописана без вказівки основи, готують на основі цинкової пасти. Якщо тверді лікарські речовини, що входять до пропису пасти, нерозчинні, їх розтирають у дрібний порошок, змішують у нагрітій ступці і поступово додають розплавлену основу. При дуже великій кількості пасти порошків, що входять до складу, може спостерігатися розсипання суміші внаслідок того, що жир перестає бути суцільною фазою і перетворюється на дрібні частинки, що прилипають до частинок порошку.

Супозиторії

Супозиторії(Suppositoria) є твердою при кімнатній температурі і дозованою лікарською формою, що розплавляється або розчиняється при температурі тіла. Перша згадка про супозиторії відноситься до 2600 до н.е. Вже в папірусі Еберса описані супозиторії проносні та застосовувані при геморої. Супозиторії загальної дії (антиастматичні, що містять аніс, мирру, мед, гусячий жир) були запроваджені Гіппократом. Термін “супозиторій” виник лише у XVII в. Він був утворений від латинського слова "supponere", що означає "замінювати". Це з тим, що у 1650 р. було створено мильні супозиторії, широко використовувані замість очисних клізм.

Технологія приготування супозиторіїв

Технологія виготовлення супозиторіїв включає кілька стадій: підготовку лікарських речовин та основи, введення лікарських речовин та отримання супозиторної маси, дозування, формування супозиторіїв, упаковку, оформлення. Супозиторії в рецепті прописують переважно розподільним способом: позначають кількість інгредієнтів для кожного супозиторію окремо і вказують, яку кількість таких доз слід відпустити.

Суспензії

Суспензії - дисперсні системи з рідким дисперсійним середовищем та твердою дисперсною фазою. Вони схожі на золі, але відрізняються значним великим розміром частинок. Отримують їх тими самими методами, що й золі - диспергуванням та конденсацією. Однак для практичних цілей суспензії отримують найчастіше диспергуванням нерозчинних твердих речовин у рідкому середовищі або змучуванням у цьому середовищі попередньо отриманого порошку.

Не володіючи седиментаційною стійкістю, суспензії можуть бути стійкими агрегативно, тобто їх частки зберігають постійні розміри. Агрегативна стійкість суспензій обумовлена ​​тим, що їх частки мають на поверхні подвійний електричний шар або сольватну оболонку. Механізм утворення подвійного електричного шару переважно адсорбційний, тобто він формується завдяки адсорбції одного з іонів дисперсійного середовища електроліту. Значення електрокінетичного потенціалу суспензії близьке до потенціалу золю, і агрегативна стійкість визначається електростатичним відштовхуванням однойменно заряджених частинок.

Для отримання стабільної суспензії необхідно:

1) досягти необхідного ступеня дисперсності важкорозчинної речовини в рідкому середовищі;

2) добавкою відповідних поверхнево-активних речовин домогтися, щоб поверхня частинок дисперсної фази змочувалась рідким дисперсійним середовищем;

3) підібрати та ввести відповідний стабілізатор (електроліт, ПАР або захисний високополімер).

Суспензії можуть бути агрегатно стійкі і без подвійного електричного шару. За наявності стабілізатора на межі розділу фаз утворюються адсорбційні шари, що перешкоджають злипанню частинок. У разі полімерних стабілізаторів на поверхні частинок суспензії виникають механічно міцні поверхневі студнеподібні плівки. При достатній концентрації суспензії та стабілізатора-високополімеру поверхневі студнеподібні плівки поєднуються в єдиний просторовий каркас-сітку і вся система застудніє.

Суспензії одночасно поглинають і розсіюють світло, хоча їх частинки за розміром більше колоїдних частинок, при цьому на відміну від опалесціюючих золів суспензії виявляють каламутність не тільки при бічному освітленні, але і в світлі, що проходить. Однак суспензії, так само як і золі, здатні виявляти подвійне променезаломлення в потоці.

Оскільки частинки суспензій порівняно великих розмірів, в них немає броунівського руху, а, отже, вони не виявляють таких молекулярно-кінетичних властивостей, як дифузія та осмос.

Для суспензій характерний ряд процесів, які не властиві колоїдним системам. До таких процесів належать седиментація, флотація, фільтрація.

Фільтрація суспензій визначається дисперсністю та ступенем агрегації частинок, а також утворенням коагуляційної структури та здатністю її до самоущільнення у осаді, що фільтрує. Тому фільтрація є складною фізико-хімічним процесом, який впливають всі чинники, управляючі агрегуванням частинок і розвитком коагуляційних структур.

Суспензії мають виключно велике значенняу природі та техніці, що далеко перевершує значення типових золів з твердою дисперсною фазою. До суспензій при достатньому вмісті вологи відносяться ґрунти та ґрунти; глиняне тісто, що використовується в гончарному, фаянсовому та фарфоровому виробництвах; цементні та вапняні розчини, фарби, лаки, що застосовуються в будівельній справі; графітові та вугільні суспензії використовуються для запобігання утворенню накипу на котлах; суспензія металевого нікелю застосовується як активний каталізатор при гідруванні рослинних олій; для полегшення процесу буріння застосовують глинисті суспензії; у харчовій промисловості до суспензій відносяться шоколадна маса, крохмальне "молоко", порошок какао у воді, помадні маси кондитерського виробництва.

Емульсії

полярний неполярнаабо малополярна емульгатором

Відмінною особливістю не дуже концентрованих емульсій є сферична форма частинок (краплин).

Від типових ліофобних емульсій відрізняються так звані критичніліофільні емульсії (емульсоли). Критичні емульсії - це системи, що утворюються зазвичай з двох рідин, що обмежено змішуються (наприклад, аніліну і води; ізоамілового спирту і води) при температурах, близьких до критичної температуризмішування, коли поверхневий натяг на межі розділу фаз стає дуже малим і теплового руху молекул вже достатньо для диспергування однієї рідини до іншої. В результаті такого мимовільного диспергування утворюється найтонша емульсія, в якій коалесценція(зливання) окремих крапельок врівноважується прагненням обох рідин рівномірно розподілятися обсягом.

Класифікація емульсій. Звичайні ліофобні емульсії класифікують або за полярністю дисперсної фази та дисперсійної середовища, або концентрації дисперсної фази в системі.

Згідно з першою класифікацією, розрізняють емульсії неполярної або слабополярної рідини в полярній (наприклад, емульсія олії у воді) - емульсії першого роду або прямі та емульсії полярної рідини в неполярній (наприклад, вода в олії) - емульсії другого роду або зворотні.

Емульсії першого роду (прямі) позначають м/в, де під буквою "м" мається на увазі масло чи інша неполярна рідина, а під буквою "в" - вода або інша полярна рідина. Емульсії другого роду (зворотні) позначають відповідно внутрішньом'язово.

Тип емульсії легко встановити шляхом визначення властивостей дисперсійного середовища. Для цього або визначають здатність емульсії змочувати гідрофобну поверхню; або перевіряють можливість емульсії розбавлятися водою; або відчувають здатність емульсії фарбуватися при введенні до неї барвника, що розчиняється в дисперсійному середовищі; або, нарешті, визначають електропровідність емульсії.

Згідно з другою класифікацією, емульсії ділять на розведені, концентровані та висококонцентровані або желатиновані.

До розведених відносяться емульсії, що містять до 0,1% дисперсної фази. Типовим прикладом такої системи може бути емульсія машинного масла в конденсаті, що утворюється під час роботи парових машин. Розведені емульсії за розміром частинок різко відрізняються від концентрованих, будучи найбільш високодисперсними. Діаметр крапель у розведених емульсіях становить близько 10 -5 см, тобто близький до розміру колоїдних частинок. Розведені емульсії зазвичай утворюються без введення в систему спеціальних емульгаторів. Частинки цих емульсій несуть електричний заряд, що виникає внаслідок адсорбції іонів неорганічних електролітів, присутніх у середовищі малих кількостях.

Розведені емульсії за властивостями найбільш схожі з ліофобними золями. Вони можуть існувати в метастабільному стані лише в дуже сприятливих умов(Мала концентрація електроліту). Вплив електролітів відповідає правилу Шульце-Гарді, багатозарядні іони змінюють знак заряду частинок, у стійких емульсіях спостерігається помітний електрофорез тощо.

Прикладом стійких емульсій є сира нафта, в якій крапельки води утворюють емульсії зворотного типу, а також прямі емульсії розведені масла у воді, що утворюються при конденсації відпрацьованої пари в парових двигунах.

До концентрованихвідносяться емульсії зі значним вмістом дисперсної фази (до 74 об'ємних відсотків). Ця концентрація є максимальною тому, що вона у разі монодисперсної емульсії відповідає максимально можливим об'ємним вмістом недеформованих сферичних крапель незалежно від їх розмірів.

Концентровані емульсії зазвичай виходять методом диспергування та розмір крапель відносно великий і становить 0,1-1,0 мкм і більше, тому крапельки видно під звичайним мікроскопом. Такі системи не можуть бути стійкими без стабілізатора, легко седиментують, причому седиментація відбувається тим швидше, чим більша різниця між щільностями дисперсної фази та дисперсійного середовища. Якщо дисперсна фаза має меншу щільність, ніж середовище, то спостерігається спливання крапель дисперсної фази.

До висококонцентрованихабо желатинованим, емульсіям відносять системи із вмістом дисперсної фази вище 74 об'ємних відсотків Відмінною особливістю таких емульсій є взаємне деформування крапель дисперсної фази, і вони набувають форми багатогранників (поліедрів), розділених тонкими плівками - прошарками дисперсійного середовища. Така емульсія при розгляді мікроскоп нагадує стільники. Внаслідок щільної упаковки крапельок ці емульсії не здатні седиментувати і мають властивості, подібні до властивостей гелів, наприклад, їх можна різати ножем.

Висококонцентровані емульсії можна приготувати із вмістом дисперсної фази до 99%. Наприклад, емульгуючи бензол в 1% розчині олеату натрію, можна отримати емульсію, що містить вище 99 відсотків об'ємної дисперсної фази. У такій гранично концентрованій емульсії розчин емульгатора знаходиться між частинками дисперсної фази у вигляді найтонших плівок (100 ангстрем і нижче).

Агрегативна стійкість емульсій та природа емульгатора.

Емульсії, як і всі колоїдні системи, агрегативно нестійкі через надлишок вільної енергії на міжфазній поверхні. Агрегативна нестійкість емульсій проявляється у мимовільному утворенні агрегатів крапельок з наступним злиттям (коалесценцією) окремих крапельок один з одним. Це призводить до повного руйнування емульсії та розділення її на два шари - рідина дисперсної фази та рідина дисперсійного середовища.

Агрегативну стійкість емульсій характеризують або швидкістю її розшаровування, або тривалістю існування (час життя) окремих крапельок у контакті одна з одною або з міжфазною поверхнею.

На агрегативну стійкість емульсій найсильніше впливають природа та вміст у системі емульгатора. Емульгатор, адсорбуючись на міжфазному кордоні, знижує міжфазний поверхневий натяг і в окремих випадках може призводити навіть до утворення рівноважних колоїдних систем. Інше пояснення полягає в тому, що за наявності стабілізатора на межі поділу фаз між крапельками виникають сили відштовхування ( енергетичний бар'єр). Підвищення концентрації емульгатора у системі сприяє стійкості емульсії.

Природа емульгатора визначає як стійкість, а й тип емульсії. Досвід показує, що гідрофільні емульгатори, які краще розчиняються у воді, ніж у вуглеводнях, сприяють утворенню емульсій типу м/в, а гідрофобні емульгатори, краще розчинні у вуглеводнях, - емульсій типу в/м (правило Банкрофта). Це зрозуміло, оскільки емульгатор перешкоджає злипання, або коалесценції, крапельок тільки тоді, коли він знаходиться біля поверхні із зовнішнього боку крапельок, тобто краще розчиняється в дисперсійному середовищі.

В якості емульгаторів можуть застосовуватися різні за природою речовини: поверхнево-активні речовини, молекули яких містять іоногенні полярні групи, неіоногенні ПАР, високомолекулярні сполуки (ВМС). Ефективність емульгатора характеризується спеціальною величиною – гідрофільно-ліпофільним балансом (ГЛБ). Якщо число ГЛБ лежить у межах 3-6, утворюються емульсії типу в/м. емульгатори з числом ГЛБ 8-13 дають емульсію типу м/в. Змінюючи природу емульгатора та її концентрацію, можна домогтися звернення фаз емульсії.

Стабілізуюча дія мил та милоподібних речовин на емульсії типу м/в пояснюється кількома факторами стійкості. Перший фактор - електричний заряд, що виник на поверхні крапельок емульсій, стабілізованих іоногенними милами при адсорбції органічних іонів мила. В результаті утворюється подвійний електричний шар, аналогічний тому, що існує на поверхні частинок типових золів гідрофобних. Подвійний електричний шар обумовлює стійкість емульсій. Тому емульсії м/в характеризуються властивостями, властивими типовим гідрозолям, т. е. їм дотримується правило Шульце-Гарди , можливість перезарядки частинок емульсій з допомогою поливалентных іонів тощо.

Щоб відбувалася адсорбція органічного іона, він повинен добре адсорбуватися дисперсною фазою, тобто мати досить довгий вуглеводневий ланцюг. Тому емульсії типу м/в можуть бути стабілізовані лише порівняно високомолекулярними милами (лужними солями лауринової та високомолекулярних жирних кислот).

Другий фактор стійкості концентрованих емульсій типу м/в полягає в утворенні на поверхні їх крапельок структурованих гелеподібних шарів емульгатора, що мають високу структурну в'язкість і міцність при одночасної гідратованості.

Стійкість емульсій типу внутрішньом'язових, стабілізованих милами з полівалентним катіоном, раніше пояснювалася наявністю на поверхні крапель емульсії структурно-механічного бар'єру. Останніми роками було показано, що у неполярних середовищах може відбуватися деяка дисоціація молекул емульгатора. Солі полівалентних металів та органічних кислот у вуглеводневих середовищах зазвичай мають константи дисоціації порядку 10 -8 , отже, якщо, наприклад, концентрація такої солі в бензолі дорівнює 10 ммоль/л, то концентрація іонів у розчині матиме значення порядку 10 -14 .

За таких умов подвійний електричний шар буде дуже дифузним, його товщина становитиме кілька мікрометрів. Ємність подвійного шару неполярної рідини дуже невелика і потрібен дуже невеликий заряд для того, щоб обумовити значний поверхневий потенціал. Таким чином, електростатичні силивідштовхування можуть відігравати істотну роль і у стійкості зворотних емульсій, особливо не дуже концентрованих.

Емульгувальна дія як іоногенних, так і неіоногенних ПАР тим ефективніша, чим краще збалансовані полярні та неполярні частини молекули емульгатора між обома фазами емульсії. Дифільна молекула хорошого емульгатора повинна мати спорідненість як до полярних, так і неполярних середовищ, тільки в цьому випадку вона перебуватиме на міжфазній поверхні. Збалансованість молекул емульгатора визначається довжиною вуглеводневого ланцюга та спорідненістю іоногенної або полярної групи до води (рис. 11.2).

Р іс. 11.2. Поведінка по-різному збалансованих дифільних молекул емульгатора:

а - молекули з переважною полярною частиною; б - добре збалансовані молекули; в - молекули з переважною полярною частиною

Саме гарною збалансованістю пояснюється найкраща стабілізуюча дія мил, що містять у вуглеводневому ланцюжку від 12 до 18 атомів вуглецю. Збалансованістю молекул емульгатора пояснюється і рід емульсій, які утворюються із застосуванням цього емульгатора. Емульгатори з превалюючою дією в молекулі полярної групи над неполярною та які краще розчиняються у воді, утворюють емульсії першого роду (м/в). Емульгатори, у яких дія неполярної групи молекули переважає над дією полярної та які краще розчиняються у вуглеводнях, сприяють утворенню емульсій другого роду (в/м).

Отже, безперечним і однозначним є факт стабілізації прямих емульсій (м/в) гідрофільними речовинами, зворотних (в/м) - гідрофобними. Дисперсійним середовищем емульсії стає рідина, що краще взаємодіє з емульгатором.

Вже давно відомо, що хорошу стабілізуючу здатність володіють не тільки ПАР, але і тонкоподрібнені порошки, наприклад, глина, крейда, сажа, гіпс та ін. більша частинаповерхні частинок емульгатора знаходиться у тій рідині, яка їх краще змочує. На крапельках утворюється як би "бронь", що запобігає їх коалесценції.

Якщо твердий емульгатор краще змочується водою (наприклад, каолін), така броня виникає з боку водної фази, при цьому утворюється емульсія типу м/в. Якщо ж твердий емульгатор краще змочується неполярним вуглеводнем (наприклад сажа), то утворюється емульсія типу в/м (рис.11.3). У випадках Iб і IIа крупинки твердого емульгатора знаходилися б у міжфазної поверхні з внутрішньої сторони крапель, у результаті утворення таких емульсій неможливо.

Мал. 11.3. Модель емульгуючої дії порошкових емульгаторів:

I – гідрофільний емульгатор (каолін); II - гідрофобний емульгатор (сажа)

Стабілізація емульсій твердими емульгаторами можлива лише за умови, що розмір частинок порошку менше розміру крапель емульсії. Але надто малі частинки порошку через броунівський рух не прилипають до поверхні крапельок і не утворюють захисного шару.

Методи отримання та руйнування емульсій. Емульсії одержують механічним диспергуванням фази в дисперсійному середовищі у присутності відповідного емульгатора. Рідини сильно перемішують, струшують, піддають вібраційному впливу. Для цього використовують спеціальні мішалки, колоїдні млини. Іноді отримані грубі емульсії піддають додаткової гомогенізації у спеціальних гомогенізаторах різних конструкцій. При обробці в таких гомогенізаторах діаметр крапель знижується, при цьому значно збільшується седиментаційна стійкість.

Часто потрібно отримати емульсію, а попередити її освіту чи зруйнувати (діэмульгувати) вже отриману систему. Емульсії типу м/в, отримані із застосуванням іоногенних емульгаторів, зазвичай руйнують коагуляцією електролітами з полівалентними іонами.

Емульсії, стабілізовані неіоногенними стабілізаторами, руйнуються набагато складніше. Ефективним способом руйнування таких емульсій є нагрівання, введення в систему ПАР, що витісняє з адсорбційного шару емульгатор, але не здатного стабілізувати емульсію. Емульсії також можна руйнувати центрифугуванням, фільтрацією, електрофорезом.

Звернення фаз емульсій. При введенні в емульсію при інтенсивному перемішуванні великої кількості ПАР, що є стабілізатором протилежного типу емульсій, початкова емульсія може звертатися, Т. е. дисперсна фаза стає дисперсійним середовищем, а дисперсійне середовище - дисперсною фазою. Так, емульсії типу м/в, стабілізовані олеатом натрію, можуть бути перетворені на емульсію типу в/м шляхом введення в систему кальцію олеату.

Звернення емульсій може бути викликане тривалим механічним впливом. Так, збивання вершків (м/в) веде до отримання олії (в/м).

Практичне значення емульсій. До емульсій відносяться молоко, вершки, майонез, яєчний жовток, латекси, бітумні емульсії, засоби для обприскування рослин, емульсії води в нафті та ін. У фармацевтичній промисловості багато ліків застосовують у вигляді емульсій; у парфумерній емульсії – креми.

Піни

Пінами називаються грубі висококонцентровані дисперсні системи, у яких дисперсійне середовище – рідина, а дисперсна фаза – газ. Пухирці газу мають розміри порядку декількох міліметрів, а в окремих випадках і сантиметрів, форму багатогранників і відокремлені один від одного дуже тонкими шарами рідкого дисперсійного середовища. Плівки часто виявляють інтерференцію, отже, їх товщина можна порівняти з довжиною світлових хвиль. Великий розмір газових бульбашок і тісне розташування їх у піні виключають можливість броунівського руху стійкі піни мають деяку жорсткість або механічну міцність. За будовою звичайні піни нагадують висококонцентровані емульсії.

Стійку піну можна отримати тільки у присутності стабілізатора - піноутворювача.Чисті рідини не мають здатності утворювати піну, наявність піни завжди говорить про присутність у рідині сторонніх речовин, забруднень.

Стійкість піни залежить від природи піноутворювача, його концентрації, температури, в'язкості рідини та присутності електролітів. До типових піноутворювачів водних пін відносяться такі ПАР, як мила, спирти, білки, сапонін, жирні кислоти і т. д. Низькомолекулярні ПАР, зменшуючи поверхневий натяг (s), полегшують утворення піни, але не надають їй стабільності, і вона швидко руйнується. Піноутворювальні речовини з довгою молекулярним ланцюгом, адсорбуючись на межі вода-повітря, утворюють високов'язку структуровану піну, що перешкоджає стіканню рідини. Товщина шару рідини між бульбашками газу зменшується повільно і піна може існувати довго.

Зі збільшенням в'язкості рідини стійкість піни зростає. Електроліти зазвичай знижують час життя піни. Таким чином, існує кілька факторів, що пояснюють стійкість пін. В даний час все більше дослідників приходять до висновку, що взагалі не може бути єдиної теоріїстійкості пін і що причини існування пін не залежать від піноутворювачів та умов отримання.

Методи отримання та руйнування пін, їх практичне значення . Піни одержують шляхом пропускання бульбашок відповідного газу (зазвичай повітря) через розчин піноутворювача або шляхом інтенсивного механічного перемішування розчину піноутворювача.

У ряді випадків утворення піни небажане, вона заважає перемішування та випаровування рідин. Особливо шкідливі піни, що утворюються в стічних водах, які містять піноутворювачі. Ці піни покривають поверхню водойм і, припиняючи доступ кисню у воду, вбивають все живе. Піну можна зруйнувати введенням у неї речовин, які, маючи високу поверхневу активність, самі не дають піни. Такі речовини отримали назву піногасників.Ефективними піногасниками є складні ефіри, жирні кислоти, спирти.

Інший метод піногашення полягає в "перепалюванні" піни при впливі високих температур. Піни можна зруйнувати і механічним шляхом, продуючи повітря над поверхнею рідини, що піниться при кипінні. Плівка ніби висихає, і бульбашки піни, що утворилася, руйнуються.

Піноутворення та піни мають велике практичне значення. Відомо позитивна діяпін, мила та інших миючих засобів при видаленні забруднень із будь-якої поверхні. Дуже важливим є використання пін під час гасіння пожеж. Застосовувана в цьому випадку піна містить у вигляді дисперсної фази діоксид вуглецю, має невисоку щільність, що дозволяє застосовувати її для гасіння органічних рідин, що горять. Стійкі піни широко використовуються у флотаційних процесах, наприклад, при збагаченні руд та мінералів.

Емульсії - дисперсні системи, що складаються з двох рідин, що не змішуються. Радіус зважених крапельок рідини в емульсіях знаходиться в межах 10 -3 -10 -5 см. Для утворення емульсій беруть рідини, що сильно відрізняються за типом внутрішньомолекулярних зв'язків. Одна з них має бути яскраво вираженою полярнийрідиною (зазвичай вода), а друга неполярнаабо малополярна(якась органічна рідина, не розчинна у воді і звана незалежно від її хімічного складу "масло"). Обидві рідини, що утворюють емульсію, повинні бути нерозчинними або малорозчинними один в одному. У системі повинен бути присутнім стабілізатор, який у цьому випадку називається емульгатором. Емульсії тим седиментаційно стійкіше, що ближче щільності обох фаз.